谷胱甘肽消耗策略：提高ROS疗法、铁死亡及化疗的疗效

　　(A) Schematic illustration of the fate of cellular GSH. The biosynthetic pathway (purple), metabolic and regenerative pathways (red), distribution (green), and main functions (blue) of GSH were illustrated by arrows with different colors. (B) Strategies for GSH depletion and their corresponding targets numbered in (A).

　　当下，癌症的有效治疗的仍然面临着巨大的挑战。为了抵抗癌症发展过程中产生的大量活性氧（ROS）引起的氧化应激损伤，癌细胞通常具有较高水平的抗氧化系统。谷胱甘肽（GSH）是细胞抗氧化系统中最重要的抗氧化剂之一。研究表明，GSH的缺失会破坏细胞的氧化还原稳态，导致ROS累积，最终引发细胞损伤甚至死亡。对于癌细胞来说，高水平的氧化应激使其对GSH缺失更加敏感，这一弱点可被用于癌症治疗。目前，GSH消耗策略用于癌症治疗的研究主要包括三个方面：1）通过减少GSH对ROS的清除增强ROS疗法的疗效，涉及的疗法主要包括光动力治疗（PDT）、声动力治疗（SDT）和化学动力治疗（CDT）。ROS疗法通过靶向递送特定活性物质到癌症组织，在光、超声或化学反应的激活下产生大量ROS，从而引发细胞死亡。然而癌细胞内高水平的GSH对ROS的清除作用降低了其预期疗效，因而许多研究将ROS疗法与GSH消耗策略结合，提高了原疗法的疗效；2）通过降低GSH的解毒作用提高化疗药物的疗效。常用的化疗药物如顺铂、阿霉素、苯丁酸氮芥等都是GSH解毒的靶标，这些药物可在谷胱甘肽S-转移酶的催化下与细胞内的GSH结合，进而被癌细胞外排。这一解毒过程会显著削弱化疗药疗效，甚至导致耐药的发生。大量研究证明，降低癌细胞中GSH水平可以成功提高化疗药对多种耐药肿瘤的疗效；3）通过铁死亡的方式诱导癌细胞死亡。铁死亡是一种近年来发现的铁离子依赖的细胞死亡方式，其主要特征是细胞内脂质过氧化物生成与降解的平衡失调而导致的脂质过氧化物的累积。谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)是脂质过氧化物降解过程的关键酶。由于GSH是GPX4的还原性共底物，消耗GSH可使GPX4失活，发生脂质过氧化，从而诱导细胞发生铁死亡。

　　基于上述的癌症治疗需求，大量研究提出了各种不同的策略以实现消耗GSH的目的，本文根据GSH的合成与代谢过程，将这些策略分为四类进行归纳总结：1）切断GSH合成的原料供应；2）抑制GSH的合成或再生；3）消耗GSH储备；4）促进GSH外排。其中，我们着重介绍了通过氧化GSH来消耗细胞GSH储备的方法。与其他使用活性分子或抑制剂的方法不同，这种策略可以通过具有GSH消耗能力的功能性纳米载体实现GSH的消耗。这些体系的开发充分利用了载体自身特性，降低了多药共递送可能带来的复杂性，有利于纳米药物的规模化生产和临床转化。特别是含有氧化态金属（铁、铜、锰和铂等）或二硫键的纳米材料在构建这种功能性纳米载体上具有很多优点。首先，纳米载体骨架中的金属离子或二硫键在被GSH还原的同时往往伴随着纳米载体的分解，有利于载体内部药物的释放。其次，纳米载体中的铁、铜、锰等金属可以在GSH还原反应与芬顿/类芬顿反应之间形成价态循环，持续地诱导GSH消耗和羟基自由基产生，增强CDT疗效。最后，铁和锰可以作为核磁共振成像（MRI）造影剂，实现MRI引导的药物递送和治疗。生物纳米材料已发展成为集诊断、监测、递送、治疗于一体的应用平台。随着个体化医疗的发展，基于纳米材料的GSH消耗策略有望根据不同需求实现更精准的调控。