肿瘤研究八大明星通路之NF

原标题：肿瘤研究八大明星通路之NF-κB的解说

背景

NF-κB（nuclear factor-kappa B）是1986年从B淋巴细胞的细胞核抽提物中找到的转录因子，它能与免疫球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC特异性结合，促进κ轻链基因表达，故而得名。

成员

目前为止共发现5种NF-κB/Rel家族成员，分别是RelA（即p65）、RelB、C-Rel、p50/NF-κB1（即p50/RelA）和p52/NF-κB2。这些成员均有一个约300个氨基酸的Rel同源结构域（Rel homology domain, RHD）。它包含三种类型的基序：结合特异性DNA序列的基序；二聚化的基序；和一个核定位的基序，也被称为核定位信号（NLS）。

机制

通常情况下，在细胞质中的NF-κB处于失活状态，与抑制蛋白IkB结合成三聚体复合物。

当出现TNF-a信号、炎症因子以及LPS、紫外线等外界刺激时，细胞因子与细胞膜表面的TNF受体结合后，TNF受体发生多聚化并与细胞质中TRADD分子发生相互作用。TRADD招募TRAF和激酶RIP，由RIP将信号传递给IKK。在NF-kB信号通路中IKK扮演了非常重要的角色，尽管上游信号路径的不同，但是最终都汇集到IKK。

IKK由a、b和g三个亚基组成，作为激酶的IKK能使IkB的a亚基的Ser32和Ser36残基和b亚基的Ser19和Ser23残基磷酸化。

IkB随即从p50/p65/IkB异源三聚体中解离出来，经泛素化修饰后通过蛋白酶体降解。于是，受到IkB抑制的NF-κB得以暴露其核定位序列NLS，迅速从细胞质进入细胞核内，与核内DNA上的特异序列相结合，从而启动或增强相关基因的转录。

NF-κB具有明显的抑制细胞凋亡的功能，与肿瘤的发生、生长和转移等多个过程密切相关。在人类肿瘤尤其是淋巴系统的恶性肿瘤中，常可发现NF-κB家族基因的突变。

由于NF-κB的下游基因包括CyclinD1和c-Myc，因此NF-κB的持续激活会刺激细胞生长，导致细胞增殖失控。NF-κB对肿瘤转移具有明显的促进作用，它能促进肿瘤转移相关基因ICAM-1、VCAM-1、MMP-9等的表达。

NF-κB还能诱导血管内皮生长因子VEGF的表达，促进血管形成。此外，NF-kB还能通过调节COX2等基因的表达来促进肿瘤生长。

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