Chem. Sci.：新型同二聚抗菌肽，对抗超级细菌感染

用微信扫码二维码

分享至好友和朋友圈

近日，澳大利亚墨尔本大学分子科学与生物技术研究所（The Bio21 Institute of Molecular Science and Biotechnology）Wenyi Li和 John D. Wade等人在Chemical Science发表了封面文章利用两种双功能接头四氟苯和八氟联苯实现富含脯氨酸抗微生物肽PrAMP（Chex1-Arg20）的二聚化，显著增强了Chex1-Arg20抗微生物活性1。该发现突出了使用这种全氟芳族双功能系链产生有效的PrAMP二聚体在对抗超级细菌感染的优势，相关研究成果以“Enhancing proline-rich antimicrobial peptide action by homodimerization: Influence of bifunctional linker.”为题发表在Chem. Sci.2022, 13 (8), 2226-2237（DOI: 10.1039/D1SC05662J）。

（来源：Chemical Science）

与传统抗生素不同，抗菌肽（AMP）具有多模式作用和强大的广谱抗微生物的特点，主要是宿主防御肽，已证明对一系列“超级细菌”的多药物耐药（MDR）病原体具有显著的抗菌活性2。毒性低且具有多种细胞内靶标的富含脯氨酸AMP（PrAMP）被认为是一类尤其具有前景的候选物，可用于合理设计以靶向革兰氏阴性病原体。2017年，Wenyi Li等人通过不同的化学修饰获得了富含脯氨酸抗微生物肽单体Chex1-Arg20，拓宽了其抗菌谱3。今年2月1日，Wenyi Li等人将重点放在了一类全氟芳族化合连接剂上，通过Chex1-Arg20的C端硫醇添加到一系列双功能苯或苯基系链中，设计Chex1-Arg20的二聚化以确定肽方向和接头长度对其抗菌活性的影响。

（来源：Chemical Science）

抗菌试验证实：二聚体本身显著增强了Chex1-Arg20的抗菌作用，使用四氟苯6和八氟联苯7接头效果最为显著（上图结构），由此产生的二聚肽6和7对革兰氏阴性菌，特别是WHO重点列出的多重耐药的鲍曼不动杆菌表现出具有极好的有效作用，且没有细胞毒性。同时，通过杀伤动力学测定发现PrAMP 6和7都具有快速的杀伤速度，为进一步临床药理学动力学和药物开发提供了关键参数。

通过机理研究发现这种全氟芳族连接物具有显著的刚性和亲脂性，且荧光报告分子进一步评估了包括对外膜和内膜的通透性以及膜电位变化。扫描氦离子显微镜成像分析确定了由PrAMPs 6和7引起的细菌形态学变化，对细菌膜去极化和膜完整性影响，从而导致膜破碎和细胞溶解。通过分子动力学模型计算PrAMP在混合磷脂膜双层上的潜在吸附和渗透机制，预测了反胶束状结构的形成，并在将八氟联苯二聚体-NHNH2 7插入脂双层中心后，膜完整性显著被破坏。这些多重机制也进一步印证了这个类新型同二聚抗菌肽作为新一类抗生素的前景。

此外，他们此类PrAMP可以引起的应激反应来产生活性氧也有助于细菌瓦解，进一步导致细胞的死亡。而炎症因子一氧化氮的减少则进一步表明，PrAMPs可以中和来自鲍曼不动杆菌的脂多醣刺激巨噬细胞产生的炎症因子，这是调节免疫反应的抗炎活性的关键因素，这种作用可能有助于中和由细菌感染诱导的炎症，并增强宿主对细菌的先天免疫。在PrAMP的处理下，预成型细菌生物膜减少了50%以上，进一步证明了这些PrAMP的治疗应用潜力。

（来源：Chemical Science）

总结：

该报道对新型同二聚抗菌肽PrAMPs的研究突出了化学生物偶联应用的优势：二聚体抗菌肽的抗菌和抗生物膜活性的增强，它们在治疗应用中的免疫调节作用和对抗超级细菌的效力，为迫切开发新抗菌疗法的新时代提供了关于下一代 PrAMP的开发进一步的机制细节。

此稿由深圳大学叶婷根据最新发表的Chemical Science封面文章进行总结。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。

特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。

Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.