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缩略语表缩略词BOCF英文全称Baseline Observation Carried Forward中文全称基线观测向前结转ICH ITT LOCF LOE MAR MCAR MCMCMIInternational Conference of Harmonization Intention To TreatLast Observation Carried Forward Lack Of EfficacyMissing At Random pletely At Random Markov Chain Monte CarloMultiple Imputation国际协调联合会意向性治疗末次观测向前结转试验缺乏疗效随机缺失完全随机缺失马尔科夫链蒙特卡洛法多重填补MMRM MNAR MRM OCWOCFMixed-effects model repeated measures Missing Not At RandomMixed-Effects Regression Model Observed CaseWorst Observation Carried Forward重复测量的混合效应模型非随机缺失混合效应回归模型有效病例分析最差观测向前结转MMRM 模型估计临床试验中纵向缺失数据的模拟比较研究硕士研究生:郭 洋导 师:王玉琨 教授辅导教师:王 陵 讲师第四军医大学军事预防医学院卫生统计学教研室,西安 710032资助基金项目:国家自然科学基金(81001290 81273176)中文摘要关键词:重复测量的混合效应模型;多重填补;缺失数据;纵向数据;检验效能; Ⅰ类错误;蒙特卡洛模拟临床试验中纵向数据的缺失现象十分普遍和严重。ICH E9 认为应在方案中预先声明对试验中产生的缺失数据使用何种处理方法。常见的填补类方法一般要求数据的缺失属于某种特定类型或归于某种缺失原因,例如单一填补法中的 LOCF 需要假定数据是完全随机型缺失 MCAR,而这种缺失类型却比较少见。当样本量小或数据缺失比例较高时,有些填补类方法将难以完成填补过程,例如多重填补法会因迭代算法不收敛而导致填补失败。MMRM 的出现弥补了填补类方法的诸多弊端,它基于最大似然估计,将纵向数据中的所有已观察到的数据纳入模型分析。MMRM 无需对数据的缺失原因做出假定,而且 MMRM 不对缺失数据进行填补,这样可以本质的避免由数据填补而引起的参数估计的偏倚。MMRM 相较于 LOCF 能更好的控制Ⅰ类错误率。而且相较于多重填补,MMRM 受样本量及数据的缺失程度的影响并不大。本研究采用蒙特卡罗模拟,针对 MCAR 型缺失和随机型缺失 MAR 两种数据缺失类型分别系统的比较了各种缺失数据处理办法的检验效能和Ⅰ类错误的控制情况: MCAR 型缺失,利用 SAS 中 RANTBL 函数产生判别矩阵 X,矩阵中的元素 xij ~ B(n,π) ,用于标识完整数据集中相应位置的元素是否缺失。在缺失数据集产生之后,采用 LOCF 填补、WOCF 填补和多重填补等方法分别进行填补,对于 MMRM 则直接通过建模对各访视和组别进行最小二乘估计,并比较各种方法的检验效能和Ⅰ类错误。 MAR 型缺失,按照最常见的疗效缺乏 LOE 条件缺失进行设置。模拟中, 首先设定一个 LOE 参数用于判断试验组或对照组在某次访视的观察值是否达到了期望的下降要求,若不满足条件,则将该次访视及其之后的观察值全部清空。然后采用各种处理方法进行填补或估计,其中对多重填补的填补步更换了适用于单调缺失的填补方式,最后比较各种方法的Ⅰ类错误和检验效能并观察当 LOE 条件参数增大后,各方法估计结果的稳定性。 MCAR 和 MAR 的混合型缺失以反映临床试验数据实际缺失情况, 混合型缺失包括固定 5%的 MCAR 型缺失和两种不同程度的 LOE 缺失。对生成的缺失数据集应用各种方法填补或估计,比较检验效能和Ⅰ类错误。模拟结果表明,当两组总体均数存在差异时,MMRM 模型估计能在各种缺失条件、各种程度缺失率的设置下保持较于其他几种方法最优的检验效能;多重填补在两组缺失率较大的情况下其检验效能会随填补次数增多而上升,即 10 次填补的检验效能会优于 5 次和 3 次填补,并在样本量较小和缺失程度较高的情况下,表现出较 MMRM 估计偏低的检验效能;LOCF 填补和 WOCF 填补在 LOE 条件下的 MAR 型缺失会因为两组差异较大的缺失率表现出检验效能的降低;对缺失数据集直接估计的有效病例分析相对前两种方法不会产生错误的填补效果,但因为可利用样本量
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