重度抑郁症（MDD）的研究进展

一些家系研究发现MDD先证者的一代亲属患病率是正常人的2-4倍。在一个来自于52个不同家系的832个样本共分离研究，Marazita发现在有重复发生、早发的MDD先证者患者的亲属患病风险高4-8倍。Levinson和同事使用源自于305个家庭样本，其中对照838个，613个MDD患者，平均发病年龄为18.5岁，平均抑郁病发作为7.3。作者发现恐慌症状在女性MDD患者中是高发的病发症，药物滥用在男性患者中更为普遍。Middeldrop使用2,287个澳大利亚样本以及1,185荷兰样本，样本均为双生子或家系亲属，作者证实了MDD的关联系数为0.20，因此，MDD遗传力评估约为36%。

在一项问卷调查中（n = 3,053），样本年龄范围是50-94岁，其中包括654对同卵双生子。研究发现遗传因素可以解释36%的乐观情绪，34%的精神疾病，46%的自测健康。遗传因素解释所有变量的14%-20%。总而言之，这些研究表明乐观的情绪可能是由遗传因素决定的，使人们精神层面健康并且增高自测健康的分数，减少抑郁等疾病的发生。当然，这些证据中也再次显示出了明显的性别差异。Bartels和Boomsma用问卷对幸福感（subjective well-being; SWB）进行了调查，作者对SWB用4方面来重新定义，分别是生活质量、生活满意度、当前生活质量和个体开心程度。这次研究一个使用2,157个家庭的5,024个年龄在12-23岁的样本。结果表明遗传力为40%-50%。

5. 和MDD相关的候选基因

5.1 MTHFR关联分析研究（1q36）

Bjelland团队使用5,948个来自于Hordaland Homocysteine Study队列的样本，年龄范围在46-49岁和70-74岁，研究了叶酸、血浆总同型半胱氨酸、维他命B12和MTHFR基因667C/T多态性的关联性。研究发现，血浆总同型半胱氨酸和TT基因型与抑郁症显著相关。

Lewis在British Women's Heart and Health Study 样本集中用3,478个女性样本做关联分析，检测677C/T基因多态性与持续诊断为抑郁症的患者、抑郁症药物治疗患者和EuroQol心情问卷调查这三种表型之间的关联。作者发现在这个样本中，TT等位基因的携带者被诊断为抑郁症的风险明显高于CC等位基因的携带者（OR，1.35；95% CI，1.01，1.80）。一个包括这篇文章的萃取分析也发现了类似的风险效应，OR值是1.36（95% CI，1.11，1.67, P = 0.003），表明叶酸或者它的衍生物可能会导致抑郁症的风险升高。

5.2 CREB1关联分析研究（2q34）

之前一篇连锁分析在81个单向认知障碍伴随MDD的家系样本去探索精神类疾病的易感区间。由于有报道证明性别特异性基因往往在各种精神类疾病中都是潜在的易感基因，并且在连锁分析的结果中已经发现CREB1所在区域在矫正性别后仍旧和MDD显著连锁那么，位于2号染色体2q33-q35区间的CREB1，很可能是MDD的易感基因。在这次研究中，共发现19个显著的染色体区间为精神类疾病的易感位点（P < 0.05），其中10个位点的信号极为显著（P < 0.001）。这个研究证实这19个易感区间有很大一部分存在性别差异，并且，女性的抑郁症易感区间更多；而且这些易感位点趋向于共同出现来影响表型的出现；通常会影响一系列的成瘾症状，甚至包括酒精成瘾等其它类成瘾疾病等。这些信号中，最显著的位点是D2S2321 (205 cM)，距离CREB1121 kb（lod = 8.19；P < 0.001）。

Zubenko也发现这个易感区间存在显著的信号，证实了之前的研究发现。之后，Zubenko和同事进一步精确实验结果，他们发现位于CREB1的8号内含子和启动子区域在女性MDD患者中有明显的共分离现象，表明cAMP信号通路可能作为MDD发病的重要机制。但是由于这个通路并非脑部特异性通路，所以作者认为MDD的易感基因可能直接影响了药物治疗。

Burcescu团队进行了CREB1在早发性精神疾病中作用的研究。他们使用195个核心家庭的225个MDD儿童患者和122个MDD患者家庭的正常儿童做对照进行关联分析。研究发现，CREB1上5个单核苷酸多态性位点（SNP）和MDD显著相关，它们包括-656G/A和8号内含子上C ins/del这2个被广泛验证的位点，以及3个新发现的显著位点。并且，该研究结果不存在性别特异性。

5.3 FKBP5关联分析研究（6q21）

下丘脑垂体肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal；HPA）是MDD患病和治疗的重要靶点区域。Binder用候选基因关联分析的手段研究了在HPA中，在抑郁和治疗的情况下8个基因的作用和功能。他们收集了在这8个基因内的SNP做关联分析，发现位于FKBP5和HSPCA的SNP信号在两个独立样本队列中都是显著的。

5.4 CHRM2关联分析研究（7q35）

Wang等用Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism（COGA）的262个家系样本中发现，11个位于CHRM2上的SNP中，3个SNP和酒精成瘾显著相关（P = 0.004；P = 0.004；P = 0.007）。有趣的是，其中2个SNP和MDD关联也是显著的（P = 0.004；P = 0.017）。单倍型分析证明T-T-T（rs1824024，rs2061174，rs324650）对酒精成瘾和MDD都会产生巨大的影响。但是，矛盾的结果也是存在的。Cohen-Woods实验室用大样本进行队列分析（对照1,624；病例1,420），却并没有发现显著的关联信号。

5.5 TOR1A关联分析研究（9q34）

Heiman在近期的一项研究中，将样本分为96个显现的肌张力障碍torsin dystonia（DYT1）基因突变携带者，60个非显现肌张力障碍突变携带者，以及65个不携带者。结果发现，两组携带者患早发性MDD 的风险显著升高（relative risk = 3.62；relative risk = 4.95）。此外，突变并没有和肌张力障碍病情相关。所以作者认为早发性MDD患者中，DYT1突变的携带患者，其DYT1的表达和肌张力障碍是相互独立的事件。之后的研究也得到类似的结果，一些实验发现DYT1调节了多巴胺的释放以及抑制相关，因此可能参与调节了基底核疾病和抑郁症。并且基底核疾病中，包括帕金森、亨廷顿舞蹈病以及脑中风等，都与抑郁症显著相关。

5.6 DRD4和TPH1关联分析研究（11q15）

Lopez Leon实验室用meta分析，整合了12个研究的2081个样本（病例917；对照1,164）进行分析，关联分析的结果发现位于DRD4的SNP位点和单项/双向认知障碍显著相关（P < 0.001）。

位于11号染色体11q15位置的另一个基因，TPH1，也被很多研究作为MDD的候选基因受到广泛的研究。Nash团队研究发现抑郁和焦虑的易感基因是重复或者空间结构接近的。为了能够更精准的找到易感位点，他们团队为抑郁和焦虑做了新的数量性状表型，希望能更加准确的定义MDD。他们的研究中，从34,371个样本中找出量表分数最高的312个兄弟样本，进行下一步关联分析。他们收集了同一个信号通路里面的五个基因的微卫星marker（HTR2C，HTR1D，HTR1B，TPH1，MAOB）做关联分析。分析结果发现TDT和TPH1的降低显著相关。当把生活事件作为协变量进行矫正的时候，关联的信号更加显著。在之后的研究中，Gizatullin团队使用228个MDD患者和253个健康对照进行关联分析，研究结果发现一个由6个SNP组成的单倍型和MDD显著关联（31.6% vs 18.0%对照，P < 0.00005）；此外，另一个由rs1799913和rs7933505组成的单倍型也是显著的（P < 0.00005）。由于单个的SNP和MDD的关联信号并不显著，所以作者认为，有可能对于MDD来说，低频的SNP作用比高频SNP效果更加显著。

5.7 TPH2关联分析研究（12q21）

Zhang等发现，位于TPH2的SNP位点1463 G/A作为一个功能性位点，可以导致TPH2编码蛋白的氨基酸序列改变（R441H）。在PC12细胞系中，1463 G/A可以导致5-羟色胺合成量减少80%。更加有趣的是，在一个样本集中发现，87个单向认知障碍的患者中有9个患者有1463 A这个基因型，但是在219个正常样本中，只有3个携带者。实验证明这个多态性位点（1463 G/A）会影响5-羟色胺合成，可能增加了单向认知障碍患病风险。但是，这个结果并没有得到验证。在一个60人的单向认知障碍的患者中，没有发现携带者。在此之后，Garriock团队进行序列分析是（186对照；182患者），也没有发现TPH2的SNP和单项认知障碍的显著的信号。

5.8 S LC6A4关联分析研究（17q）

关于SLC6A4基因在MDD的中的作用的研究非常的广泛。Ogilvie实验室在1996年首先发现了SLC6A4基因上的一个串联重复多态性（VNTR），分别有9、10、12个重复的类型。他们发现该串联重复在对照个病例中有显著的差异，其中9个重复的VNTR和MDD发病的关联最为显著。

Caspi探索了为什么生活压力会导致一些人患MDD而有些人却不受影响。一个位于SLC6A4启动子区域的功能性VNTR被发现和压力的调节相关。患者携带有短的串联序列重复序列，会降低抑郁的症状、降低被检测到的抑郁的水平以及压力生活下的自杀倾向。Hoefgen也得到了类似的实验结果。

Taylor]研究了MDD人类海马体中位于SLC6A4启动子区域的SNP位点和晚发性抑郁症的关系。作者收集了SNP信息，并且用MRIs技术检测了72个早发性MDD患者、63个晚发性MDD患者和83个对照。纯合长等位基因的晚发性MDD患者的右脑海马体显著小于纯合和早发性MDD患者（P = 0.046）和纯合的对照（P = 0.01）。这些研究表明SLC6A4启动子区域很可能影响基因的表达从而调节了表型，但并不是导致MDD的核心基因。

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