基石药业三特异性抗体CS2006/NM21

基石药业今日公告，其CS2006/NM21-1480在中国的临床试验申请获国家药监局受理。CS2006/NM21-1480是一种针对PD-L1、4-1BB和人血清蛋白(HSA)的单价三特异性抗体片断分子，除了有效阻断PD-L1介导的免疫抑制，又可将潜在的T细胞共刺激反应限制在PD-L1表达阳性的癌细胞上，进而产生专门针对肿瘤的免疫反应，取得更理想的风险获益比。

根据设计，CS2006/NM21-1480仅在与肿瘤细胞表面上的PD-L1结合的情况下才会与4-1BB的独特抗原表位相结合，激活抗癌T细胞，从而可能避免出现传统4-1BB激动剂单抗和双抗在临床试验中观察到的肝毒性。

CS2006/NM21-1480是基石药业合作伙伴Numab基于其独有的λcap™技术和MATCH™平台设计研发， 2019年5月，基石药业获得该产品（原代号：ND021）在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）、韩国和新加坡的独家开发和商业化权利。ND021是一种针对三个靶点的特异性 抗体片段分子，可以同时结合PD-L1与4-1BB，并且还可以结合人血清白蛋白（HSA）。

4-1BB属于肿瘤坏死因子受体超家族的重要成员,主要表达于活化的CD4＋和 CD8＋T细胞。而4-1BBL表达于活化的抗原递呈细胞（APC），包括IFN-活化的巨噬细胞、CD40配体活化的B细胞、单核细胞、树突状细胞等。

当4-1BB与4-1BBL或抗体激动剂结合，共刺激信号可促进T细胞的增殖和活化，并抑制活化诱导的细胞凋亡，进而增强T细胞的免疫杀伤功能。同时，诱导单核细胞等活化，促进细胞因子的分泌，使单核细胞、树突状细胞等在免疫调节中发挥作用。

4-1BB/4-1BBL途径在T细胞活化中的作用

梅斯医学编辑也发现4-1BB mAb成药研究已很多年，4-1BB靶向在既往开发中，显现出肝毒性，尤其是Urelumab（BMS-663513），在Phase1和Phase2阶段的数据显示出肝脏毒性，并且似乎与药物靶标和剂量有关，因此临床开发受到了阻碍。

但是，有研究认为其肿瘤外毒性与其Fc段有关。设计一种不含Fc段的肿瘤靶向4-1BB新型三聚抗体似乎是一个不错的解决办法。该新型抗体利用来自胶原蛋白的多聚化结构域，将3个无Fc段的4-1BB激活型抗体聚合起来；同时为了靶向肿瘤，另一端融合靶向EGFR的抗体。

结果证实，该新型抗体富集于EGFR阳性肿瘤，并表现出与4-1BB激活型mAb类似的抗肿瘤活性。而且，不会诱导产生与4-1BB激动剂相关的全身性炎性细胞因子以及肝脏毒性。

4-1BB在T细胞活化、维持持久性以及免疫记忆中起重要作用，并增强NK细胞介导的ADCC。除了在CAR-T细胞疗法中的应用，现有的实验和临床数据也支持靶向4-1BB mAb 在肿瘤免疫疗法中的治疗潜力。而基于结构生物学的双特异性抗体设计和其他结构优化设计，以及与其他免疫调节抗体药物的联合使用，可能更利于其在肿瘤免疫中发挥作用。

但是，通过双特异性抗体或多特异性抗体，可以明显减轻其毒性作用。目前多个4-1BB靶向的双特异性抗体处于临床前或早期临床开发阶段。双特异性抗体使产生的激活局限于表达靶抗原的组织，从而可减轻系统毒性；同时肿瘤介导的4-1BB crosslinking 作用可以有效地发挥激动作用。

同时，通过改变Fc段的设计，也可以减少毒性作用。

CS2006/NM21-1480独特的单价（monovalent）结构使其在安全窗和抗癌谱方面有很大的优势。具体表现在以下几个方面：

　　1）CS2006/NM21-1480中的4-1BB抗体片段为单价，单分子在游离状态（如血液中）没有活性。4-1BB属于TNF家族成员，三聚体是基本的活性分子单元。所以只有CS2006/NM21-1480结合肿瘤上的PD-L1后，4-1BB抗体片段才能形成三个以上的多聚体，继而有效的激活T细胞上的4-1BB分子。这种设计大大地增加了扩大药物安全窗口的可能性。

　　2）除了全新的独特的结合表位（epitope）外， CS2006/NM21-1480所用的4-1BB抗体片段属于常规亲和力，而不是特意将亲和力降低的抗体片段。这样的分子，确保了完整的4-1BB激活潜力（油门作用），最大限度地刺激抗癌T细胞的生存与扩增。

　　3）CS2006/NM21-1480所用的PD-L1抗体片段具有超级亲和力，比常规的药用PD-L1抗体强10倍以上。超级亲和力不但确保了单价情况下对PD-1/PD-L1的有效阻断，更重要的是减低了对肿瘤表面PD-L1绝对表达量的要求。换句话说，CS2006/NM21-1480有更广谱的抗癌潜力。不但对PD-L1高表达的肿瘤有效，对中、甚至低PD-L1表达的肿瘤也有效。同时也可以克服肿瘤内部PD-L1表达的不均一性，做到治疗均一有效。

　　4）CS2006/NM21-1480结构中，PD-L1和4-1BB抗体片段的亲和力差异性甚大，在25倍左右。这种独特的设计使得CS2006/NM21-1480优先与PD-L1结合，在肿瘤表面形成多聚体，然后才会与4-1BB的独特抗原表位相结合，激活抗癌T细胞。根据药物动力学模型推断，CS2006/NM21-1480对PD-L1的超高亲和力使得4-1BB多聚体形成和T细胞激活只依赖于CS2006/NM21-1480药物浓度，并成正比线性关系，与肿瘤PD-L1表达水平无关。在临床上，这个特性可以更准确地推断药物暴露量，更容易更准确地给药。

　　5）与已报道的PD-L1和4-1BB双特异抗体不同，CS2006/NM21-1480没有使用抗体的Fc片段，而是使用了HSA抗体片段，以与HSA结合延长药物的半衰期。没有Fc功能，完全消除了与任何一种FcγR亚型的结合，最大限度地限制PD-L1阳性肿瘤细胞以外的4-1BB激活，进一步增加CS2006/NM21-1480的安全性。简单讲，CS2006/NM21-1480通过结合HSA，实现了更长的体内半衰期，可以减少给药次数，使病患用药更方便，同时也能进一步促进ND021的肿瘤靶向作用。

　　6）以HSA抗体片段延长半衰期，还将CS2006/NM21-1480总分子量降至80kD，只是常规抗体的二分之一。增加了CS2006/NM21-1480在肿瘤内的穿透率，达到最好的疗效。

　　CS2006/NM21-1480作用机制示意图

　　综上所述，CS2006/NM21-1480相比组合疗法有给药更方便的优势，独特的结构设计让其仅在肿瘤微环境中产生抗癌作用，不会在血液中活跃而“流窜”全身，能够极大程度地控制毒性。同时，CS2006/NM21-1480还可能克服PD-L1单抗癌种受限、疗效受限、人群受限的问题，覆盖更广泛的患者人群。