老年复杂CD遇难题，维得利珠单抗联合EEN治疗破僵局

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病情反复伴有多种并发症的老年患者治疗之路

克罗恩病（CD）是一种病因未明的慢性非特异性肠道炎性疾病，可累及从口腔至肛门的各段消化道，全球范围内发病率逐年升高，其住院率、致残率均较高，严重影响患者的生活质量[1]。研究表明，CD的发病率除了30岁左右的青年人群中存在高峰外，在60-80岁人群中存在第二高峰[2]。

老年CD患者的治疗原则同中青年相似，但传统治疗的非生物疗法如皮质类固醇、免疫抑制剂等可能导致严重的不良反应；而生物制剂抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂虽然在一定程度上改善了CD的治疗，但可能导致严重感染事件[3]。

维得利珠单抗是一种靶向于整合素α4β7的重组人源化IgG单抗，可特异性地与整合素α4β7结合，选择性抑制胃肠道炎症，改善肠道炎症状态[4]。作为目前唯一的肠道选择性生物制剂，无全身性免疫抑制作用，避免了与系统治疗相关的安全性问题[5]。本期我们邀请佛山市第一人民医院消化科苏沛珠医生分享1个经典案例，验证维得利珠单抗作为一线生物制剂治疗老年CD患者的效果。

作者简介

苏沛珠 医师

佛山市第一人民医院消化内科副主任医师，医学博士

广东省炎症性肠病联盟委员

广东省中西医结合学会脾胃消化病专业委员会委员

广东省医学会肠内肠外营养学分会炎症性肠病学组常委

广东省药学会消化专家委员会炎症性肠病学组组员

以第一作者或共同第一作者发表SCI论文5篇，以通讯作者发表SCI论文5篇，累计影响因子36分

承担并完成南方医科大学青年科研启动计划、广东省医学科研基金青年及面上项目、广东省科技厅科技项目、珠江医院及南方医科大学教学改革课题各1项，参与国家自然基金重点项目、863项目各1项

佛山市第一人民医院MDT团队

典型病例

2017年12月第一次入院

现病史：

患者反复腹泻，伴纳差、乏力、消瘦，间有腹痛。

既往史：

2016年2月，行肛周脓肿切开挂线治疗。

个人史、婚育史、家族史无特殊。

辅助检查

血常规：白细胞（WBC）8.27×109/L，血红蛋白（HGB）123g/L↓，血小板（PLT）641×109/L↑；

肝肾功能及电解质：白蛋白（ALB） 14.3g/L↓，肌酐 45μmol/L，钙 1.73mmol/L↓；

抗核抗体检查ANA 1:100；

免疫功能六项：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗双链DNA（dsDNA）抗体、抗可溶性抗原（ENA）抗体均未见明显异常；

肿瘤指标：甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原（CA）199、癌胚抗原（CEA）未见明显异常；

粪便检查：大便涂片找阿米巴、大便艰难梭菌感染（CDI）-A/B、大便培养未见明显异常；

结核斑点试验（TB-SPOT）：阴性；

其它：尿常规、免疫三项、甲状腺功能、乙肝、巨细胞病毒（CMV）、人类疱疹病毒（EBV）均未见异常。

胃镜检查（2017-12）：慢性非萎缩性胃炎，幽门螺杆菌阳性（图1）。

图1 2017-12胃镜检查

肠镜检查（2017-12）：回盲瓣、回肠末段多发增生性病变，黏膜溃疡（图2）。

图2 2017-12肠镜检查

肠组织活检病理（2017-12）：可见隐窝结构的分支、缩短，有隐窝脓肿，有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞的浸润，可见淋巴管扩张。结论：考虑粘膜慢性炎（图3）。

图3 2017-12肠组织活检病理

胸腹盆CT平扫+增强（2017-12）：左下腹回肠及回肠末段多段小肠管壁局部水肿增厚，未见明确狭窄，拟肠炎或克罗恩病（图4）。

图4 2017-12胸腹盆CT平扫+增强

胶囊内镜检查（2017-12）：1.球部小息肉；2.小肠多发充血、糜烂及溃疡形成，部分呈纵行溃疡，见铺路石样改变，病变呈跳跃性；3.小肠狭窄，胶囊滞留（图5）。

图5 2017-12胶囊内镜检查

初步诊断

克罗恩病（回结肠型，狭窄非穿透型，中度活动期，CDAI评分425）；肛周脓肿术后

治疗

外院予美沙拉嗪单药治疗，服用频次剂量不详。

2018年2月，因“回肠穿孔”于外院行末段回肠双腔造瘘术，术中见末段长约50cm，回肠见节段性缩窄及扩张。余治疗方案不详。

2022年1月第二次入院

现病史

因反复腹泻5年，腹胀伴呕吐2天，拟“克罗恩病”收入院。

体格检查

体温：36.2℃，脉搏：90次/分，呼吸：19次/分，血压：112/74mmHg。

营养不良，体型消瘦，身高148cm，体重33.1kg，身体质量指数（BMI）15.1kg/m2。

脐周右侧可见一造瘘口，可见肠组织，连接一造口袋，内有黄色粪液流出。

腹平软，未见腹壁静脉曲张，无腹部压痛、反跳痛。腹部无包块。肝、脾脏肋下未触及，胆囊未触及，Murphy氏征阴性，麦氏点压痛，双侧上、中输尿管点无压痛，双侧肋脊点、肋腰点无压痛；肝、肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音未闻及，无振水音。未闻及血管杂音。

辅助检查

血常规：WBC 6.84×109/L，HGB 110g/L↓，PLT 428×109/L↑，中性粒细胞百分比（NEU%） 0.746，红细胞比容（HCT） 0.336↓

炎症指标：C-反应蛋白（CRP） 4.33mg/L↑，血沉（ESR） 28mm/h↑

肝肾功能、电解质：ALB 36.5 g/L↓，肌酐117μmol/L↑，钙1.9mmol/L↓

营养指标：维生素D 5.34ng/mL↓，铁蛋白623.2ng/mL↑，叶酸未见明显异常；

免疫功能六项：总补体 68IU/L↑，其他免疫指标、ANCA抗体+抗dsDNA抗体+抗核抗体、多肽抗体谱、抗心磷脂抗体均未见明显异常；

粪便检查：钙卫蛋白 533μg/g，大便涂片找阿米巴、大便CDI-A/B未见明显异常；

尿常规：尿潜血+，白细胞17个/μL↑；

肿瘤指标：AFP、CA199、CEA未见明显异常；

TB-SPOT：阴性；

其它：甲功、免疫三项、乙肝、CMV、EBV均未见明显异常。

腹部平片（2022-01-12）：1.考虑不全性小肠梗阻；2.胶囊内镜滞留（图6）。

图6 2022-01-12腹部平片

小肠超声造影（2022-01-13）：1.全腹小肠管节段增厚；2.第6组两处小肠壁增厚并肠腔狭窄；3.肠周脂肪爬行；4.小肠周围淋巴结增大，考虑反应性增生（图7）。

图7 2022-01-13小肠超声造影

小肠CTE检查（2022-01-13）：1.右下腹呈造瘘术后改变，回肠末段腔内见两金属致密灶存留。2.回肠远段多发肠壁增厚、强化，符合克隆恩氏病改变。3.肝右叶小点状钙化灶；胆囊多发结石；右肾盂结石（图8）。

图8 2022-01-13小肠CTE检查

诊断

克罗恩病（回结肠型，狭窄非穿透型，活动期）；不完全性肠梗阻；胶囊滞留；回肠造口状态；肛周脓肿术后

初步治疗

禁食、补液、维持水电解质平衡

抑酸护胃

生长抑素

抗感染

胃肠减压

经上述治疗方案治疗后，患者腹痛腹胀症状明显减轻，肠梗阻缓解。

MDT讨论

1.肠梗阻

胃肠外科会诊意见：患者重度营养不良，BMI明显偏低，考虑手术风险高，结合内科保守治疗有效，建议继续内科保守治疗，待患者病情改善后必要时择期手术。结论：暂予内科保守治疗。

2.胶囊内镜

影像科会诊后给出的建议：经近端造瘘口进镜。2022-1-19经近端造瘘口小肠镜成功取出胶囊内镜。

小肠镜检查（2022-01-19）：经肛门进镜至直肠，见大量粪便残留；经腹壁造口进镜至距离造口约12cm回肠，见一白色胶囊以及一帽状盖子滞留，分别予圈套器和异物钳夹持异物随镜取出。再次进镜至距离腹壁造口约15cm回肠，见肠段狭窄，狭窄口约4mm，周围粘膜充血肿胀，局部有疤痕增生，未见溃疡形成。内镜不能通过狭窄处（图9）。

图9 2022-01-19小肠镜检查

3.肠道狭窄

多学科会诊（MDT）讨论：考虑病灶肠壁水肿厉害（图10），活动明显，局部肠管狭窄可能以炎性狭窄为主，不排除炎性狭窄和纤维性狭窄同时存在，建议先药物治疗控制炎症。

图10 小肠CT

4.下一步治疗方案

MDT讨论：综合该患者年龄较大，患者发生机会性感染的几率更高，且与年龄相关的恶性肿瘤发病率增加，因此需要使用更加安全的药物进行治疗，从生物制剂安全性金字塔排名选择维得利珠单抗。

营养科建议：考虑患者营养不良，合并肠道狭窄，避免摄入粗纤维食物诱发再次梗阻，建议暂予全肠内营养治疗。

治疗方案

维得利珠单抗300mg+全肠内营养（EEN）

预后及随访

2022-7-4返院复查：

目前无腹痛、腹泻。患者体重43kg、BMI 19.6kg/m2。ESR 23mm/h，CRP 0.35mg/L，HGB 135g/L，ALB 41.5g/L，钙卫蛋白174ug/g，CMV、EBV、T-SPOT、CDI、大便培养等检查均为阴性。

小肠超声造影+肛管超声（2022-07-07）（图11）：

图11 治疗后小肠超声造影+肛管超声

CTE（2022-07-07）（图12）：

图12 治疗后CTE

小肠镜检查（2022-07-07）（图13）：

图13 治疗后小肠镜检查

小肠镜病理（2022-07-07）（图14）：

图14 治疗后小肠镜病理

MDT综合讨论：考虑仍存在狭窄，患者双腔造口可保留一部分肠黏膜功能，暂缓造口回纳，继续按照全肠内营养+维得利珠单抗治疗。

病例总结

本例患者为老年中度CD，病情复杂伴有不完全性肠梗阻，使用美沙拉嗪治疗后病情控制不佳，腹泻症状不断反复。随着疾病的进展，患者于2022年被我院消化内科炎症性肠病（IBD）专科收治，初始经抑酸、生长抑素、抗感染、胃肠减压等治疗后，腹痛腹胀症状明显减轻。但老年CD患者感染风险增加，应该选择兼顾疗效和安全性的治疗方案。

经MDT团队合力讨论后，决定启动维得利珠单抗联合EEN治疗。在该方案治疗后，患者无论是临床症状，相关指标还是内镜下肠道黏膜状态，都得到有效缓解，同时也未有相关感染问题的发生。维得利珠单抗作为目前唯一的肠道选择性生物制剂，安全性等级较高，可以为回结肠型老年CD患者带来更多获益。

专家点评

何瑶 教授

近年来，随着CD发病率的增加和人口老龄化问题的加剧，老年CD患者的数量不断增多，因而引起了人们越来越多的关注。衰老是一个可以影响多器官系统的复杂过程，就个人生活质量、机体功能限制、疾病类型、并发症和不良反应而言，老年患者与中青年患者存在一定的差异[6]。因此，虽然二者的治疗基本原则相似，但对于老年CD患者而言，需要对年龄相关免疫功能下降、多种疾病共存等多种因素进行综合考量。

本例患者为老年中度CD，病程较长，病情复杂。既往有肛周脓肿的病史，说明该患者可能存在抵抗力低下的问题。但在后续的治疗中，该患者仅使用了5-氨基水杨酸（5-ASA）。5-ASA适用于轻度CD患者，对于中度活动期的CD患者，必要时仅将其作为局部治疗考虑[7]。因此，该治疗方案并未控制疾病的进展。随着病情的加重，患者于2018年发生肠穿孔及肠梗阻的外科并发症，虽经手术治疗后缓解了部分症状，但是患者仍深陷腹泻、腹胀等问题的困扰。

该患者在本次被收治入IBD专科中心进行治疗后，MDT团队首先针对如何解除肠梗阻和如何取出胶囊内镜等紧急问题进行了探讨，确定了由近端造瘘口小肠镜取出胶囊内镜和内科保守治疗的方案。为患者有效的缓解了腹痛腹胀的症状。那么下一步的治疗方案应该如何制定呢？

对于CD的治疗，可以选择的治疗方案有很多，包括激素、巯唑嘌呤（AZA）、抗TNF制剂、维得利珠单抗等。2021 美国胃肠病协会（AGA）《老年炎症性肠病患者管理的临床实践更新》指出[8]：糖皮质激素可增加老年患者不良反应发生率；而AZA则可能增加感染、肝毒性、恶性肿瘤及淋巴增生疾病风险；抗TNF制剂在老年患者中的起效速度与年轻人相比较慢，但严重感染率、恶性肿瘤发生率和死亡率都明显高于年轻患者。因此从有效性和安全性来讲，这三类药物并非本例患者理想的治疗方案。

而维得利珠单抗，作为目前唯一的肠道选择性生物制剂，可特异性地拮抗整合素α4β7，阻止T淋巴细胞迁移到肠道炎症区域，选择性抑制肠道炎症反应[5]。从作用机制来看具有更高的安全性。而相关的循证证据也表明，维得利珠单抗对CD和溃疡性结肠炎（UC）的有效性及安全性与年龄无关[9,10]。同时，维得利珠单抗在生物制剂安全性金字塔中处于顶尖地位[3]。因此，对于该患者而言，维得利珠单抗是更好的治疗选择。

同时，由于该患者伴有严重的营养不良，在营养科会诊后，认为应在使用维得利珠单抗的基础上，给予EEN治疗。而在2023年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）报道的一项中国回顾性研究中，表明维得利珠单抗联合16周EEN治疗可提高中重度CD患者短期和中期临床及内镜结局[11]。而本例患者的治疗结果也为该研究提供了佐证。患者在经过该方案的治疗后，不仅改善了临床症状及相关指标，同时有效缓解了内镜下肠道黏膜状态，为患者带来了全面获益。相信该方案在未来维持治疗中，也能为患者带来更好的临床体验。

总之，老年CD患者具有免疫功能下降、感染风险增加等临床特点，因此在选择治疗方案时需要多方面的综合考量，维得利珠单抗疗效优良且安全性等级高，通过联合EEN的治疗方案可以为老年CD患者带来更多助力。同时，本例患者的诊疗过程是一个很好的MDT范例，对于复杂型CD患者，在治疗过程中的每个节点，都需要更为仔细斟酌，权衡利弊。MDT团队的精诚合作，可以为该患者的临床治疗争取到更多裨益。

专家简介

何瑶 教授

中山大学医学博士，主任医师，博士生导师

中山大学附属第一医院消化内科副主任

美国Cedars-Sinai医学中心博士后

美国西南大学IBD中心访问学者

中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组副组长

中国炎症性肠病诊治质控评估中心（IBDQCC） 秘书长兼委员

广东省医师协会消化内镜学分会副主委

广东省药学会第一届消化专家委员会副主委

广东省医学会消化分会营养支持学组副组长

广东省肝病学会内镜专委会副主委

广东省医学会肝病分会委员

近10余年主要临床及科学研究方向为炎症性肠病，主持多项国家及省厅级科研究基金项目，发表学术论文近百篇

参考文献

[1]郑晗晗,等.医学新知,2021,31(06):447-454.

[2]Moon JM,et al. World J Gastroenterol. 2020 Jan 28;26(4):404-415.

[3]Queiroz NSF,et al. Curr Opin Gastroenterol. 2020 Jul;36(4):257-264.

[4]Fiorino G, et al. Expert Review of Clinical Immunology, 2010, 6(4): 567-572.

[5]Wyant T,et al.Journal of Crohn's and Colitis.2016;10(12):1437-1444.

[6]Erusalimsky JD,et al. Gerontology. 2016;62(2):182-90.

[7]吴开春,等.中国实用内科杂志,2018,38(09):796-813.

[8]Ananthakrishnan AN, et al. Gastroenterology. 2021 Jan;160(1):445-451.

[9]Adar T,et al. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Apr;49(7):873-879.

[10]Hayashi M,et al. J Dermatol. 2014 Nov;41(11):974-80.

[11]Kang J,et al. Journal of Crohn's and Colitis, 2023, 17(Supplement_1): i808-i810.

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