“不可成药”靶点有救了？盘点结直肠癌 KRAS 突变靶向治疗最新进展！

#写在前面#

KRAS 是结直肠癌（CRC）常见的突变基因，但长期面临「有靶无药」的困境。临床研究数据支持联合 MEK 抑制剂和 PI3K 抑制剂治疗晚期 CRC 提高疗效并避免耐药。还有一些研究探索免疫治疗与这些靶向抑制剂联合的效果。近期 AACR 发表的一篇综述对目前 RAS CRC 的研究进行了汇总。

背景

KRAS 突变（mt KRAS）是迄今为止已知的最主要的原癌基因突变之一，在结直肠癌（CRC）中的发生率约为60%。目前的临床试验数据为转移性 CRC 患者使用 MEK 抑制剂联合任一 PI3K 抑制剂提供了支持，该方案可避免产生耐药性并且疗效优于单药治疗。对于后线治疗选择有限的患者，也有临床研究在评估免疫治疗联合不同途径抑制剂的疗效。这篇综述讨论了针对 KRAS 突变直接或间接治疗的方法及临床研究。

直接针对 KRAS 的靶向治疗

KRAS 表面相对平滑，难以结合小分子药物。近年来对 KRAS 蛋白质结构和功能的新见解揭示了靶向替代激活 Ras 的可能性。2013 年，Ostrem 及其同事首次发现了选择性靶向 KRAS G12C 突变中 12-半胱氨酸而不抑制野生型 KRAS 的化合物。这些化合物通过结合到核苷酸结合位点附近的口袋并防止 GTP 再复极，将 mt KRAS G12C 锁定在其非活性 GDP 结合状态。类似的直接靶向方法促使了adagrasib、ARS-1620、ARS-853、SML-8-73-1 和 sotorasib的开发，它们作为 KRAS G12C 等位基因特异性抑制剂，具有良好的治疗潜力。相关临床研究见表 1。

表 1 直接针对 KRAS 突变靶向治疗结直肠癌的临床研究

间接针对 KRAS 的治疗

PI3K 抑制剂

主要包括三类：选择性异构体、pan-PI3K 抑制剂和双重 pan-PI3K 抑制剂。

许多 PI3K 选择异构体（p110α，β，δ，γ）抑制剂治疗晚期实体瘤、血液恶性肿瘤及淋巴瘤的临床研究正在进行中。由于血液细胞限制性表达 p110δ 和 p110γ，因此与实体瘤相比，e PI3Kδ 和 PI3Kγ 选择性异构体抑制剂在血液系统恶行肿瘤中疗效更为显著。

近期研究显示抑制 p110α 或 p110β 可以导致 PI3K 信号再激活，因此会限制药物的临床疗效。这些证据支持 pan-PI3K 抑制剂或联合使用 PI3Kα 和 PI3Kβ 才能更好的抑制 PI3K 通路。pan-PI3K 抑制剂可以靶向 I 型 PI3K 激酶四种异构体（α, β, 214 δ, γ）。

这类药物的主要缺陷在于广泛的药物相关不良反应，包括厌食、疲劳、恶心和高血糖，限制了药物的使用剂量。双重 PI3K-mTOR 抑制剂可以更有效的关闭 PI3K-AKT-mTOR 通路并导致肿瘤退缩。虽然双重 PI3K-mTOR 抑制剂的临床前数据及体外实验显示出很好的抑制肿瘤作用，但临床效果令人不甚满意。

AKT 抑制剂

大部分 AKT 抑制剂通过干扰 ATP 或部分结合于 ATP 结合位点阻断AKT 1、2、3。虽然预计 AKT 的靶向选择性高于 PI3K 抑制剂，但临床结果并不令人满意。AKT 抑制剂的副作用包括严重皮疹和高血糖。

一些药物在 II/III 期研究中没有显示出临床获益。Enzastaurin 治疗大肠癌的两个 II 期临床试验（NCT00192114 和 NCT00437268）已完成，结果尚待公布。

阿斯利康开发的 Capivasertib 在体内试验中显示可以抑制所有 AKT 异构体和 AGC 家族激酶。

Davies 及其同事报道 wt-RAS、PI3KCA 或 PTEN 突变细胞系对 capivasertib 敏感。Capivasertib 在实体瘤患者中的 I 期试验（NCT01353781）显示间歇给药具有抗肿瘤活性，目前正在进行 II 期联合治疗研究（NCT02576444）。

mTOR 抑制剂

大部分 mTOR 抑制剂单药治疗 mCRC 患者的研究没有显示出临床获益。可能与 elF4E 结合蛋白 1 激酶导致的耐药有关。联合上游受体抑制剂成为研究焦点。

I/II 期临床研究显示everolimus 联合改良 FOLFOX-6+贝伐珠单抗一线治疗 mCRC 患者，96% 的患者 PFS 超过6 个月(NCT01047293)。多中心 II 期研究 (NCT01058655) 显示 everolimus 联合另一类 VEGF 抑制剂 tivozanib 耐受性良好。Everolimus 联合伊利替康和西妥昔单抗已显示出对复发的 KRAS 野生型 mCRC 患者的获益 (NCT00478634 & NCT00522665)。

RAF 抑制剂

一代 BRAF 抑制剂靶点为 BRAF 激酶区，包括vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, 和 sorafenib均对BRAFV600EmCRC 患者进行过尝试。

Vemurafenib 单药效果欠佳，联合治疗可以提高疗效，上海长征医院目前正在招募进展期BRAFV600EmCRC 患者，评估 vemurafenib+西妥昔单抗+FOLFIRI 的疗效（NCT03727763）。

Dabrafenib 联合帕妥珠单抗及 MEK1/2 抑制剂 trametinib 的研究显示出抗肿瘤活性。

Encorafenib 正在进行多项 III 期研究，包括与纳武利尤单抗，西妥昔单抗，MEK 抑制剂 (binimetinib), PI3Ka 抑制剂 (alpelisib), 细胞毒药物 (5-FU, 贝伐珠单抗，卡培他滨，伊立替康，亚叶酸钙，奥沙利铂) 的联合治疗，前景光明。

MEK 抑制剂

目前最具前景的 MEK 抑制剂是binimetinib和trametinib， II/III 期临床研究正在进行中。

ERK 抑制剂 RAF 和 MEK 药物的耐药与 ERK1/2 再活化有关，因此阻断 ERK1/2 可以克服上游 RAF 和 MEK 抑制剂的耐药问题。但是目前仍不清楚 ERK 抑制剂的疗效是否优于 MEK 抑制剂。

免疫检查点抑制剂（ICIs）

ICIs 在 CRC 中的临床获益主要局限于微卫星高度不稳定（MSI/dMMR）患者。该亚组约占所有 CRC 的15%。MSI-H CRC 的特点是肿瘤微环境中大量的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和较高的免疫原性。值得注意的是，MSI-H 患者 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 表达水平较高。因此，ICIs 阻断 PD-1/PD-L1 及 CD80/CTLA4 可增强 T 细胞活化并促进肿瘤细胞杀伤。临床前实验报道了 PD-1 或 PD-L1 抗体与 MEK 抑制剂联合的协同治疗效应。动物实验表明这种联合治疗显著抑制肿瘤生长并增加肿瘤内CD4+和CD8+T 细胞。

2018 年伊匹木单抗联合纳武利尤单抗或纳武利尤单抗单药批准用于 MSI-H mCRC。II 期 NICHE 及 CheckMate142 研究目前正在进行，研究主要评价伊匹木单抗、纳武利尤单抗联合 COX2 抑制剂 celecoxib, MEK 抑制剂 cobimetinib, 抗 CD38 抗体 daratumumab, 或抗 LAG-3 抗体 BMS 986016 对于 CRC 的疗效（NCT03026140, NCT02060188）。与此同时有研究报道，单倍剂量伊匹木单抗联合双倍剂量纳武利尤单抗对 dMMR 患者有效。

近日，伴随 NCT03785249, NCT03475004, NCT03374254, NCT02563002 等研究，帕博利珠单抗获批用于 MSI mCRC。Le 及其同事发现 MMR 状态与患者帕博利珠单抗的获益情况相关（NCT01876511），PFS 率为 78%。Andre 和 Le 的研究进一步支持帕博利珠单抗单药治疗 MSI-H CRC。但是帕博利珠单抗联合治疗对于 MMR CRC 没有显示临床获益（NCT02981524）。另一项 II 期研究评估了 PD-L1 抗体 Avelumab (NCT03150706) 对 MSI-H 或 POLE 突变 mCRC 的疗效。Atezolizumab 单抗治疗 dMMR/MSI-H mCRC 也有少量研究正在进行 (NCT02997228, NCT03866239, NCT02912559)。

到目前为止，ICIs 在 dMMR/MSI-H 患者亚组中非常成功，但对于 MMR CRC 患者不敏感。需要进一步的努力来确定哪些亚组患者可以从 ICI 联合治疗中获益。期待 ICI 能尽快成为 dMMR mCRC 的标准治疗方案。

图 1 KRAS 结直肠癌靶向治疗研究示意图（图源：参考文献 1）

写在最后

总之， 随着分子治疗的进步，CRC 的治疗有了很大进展。早期关注的焦点集中在开发上游 PI3K 和 RAF 抑制剂，从而阻断 mTOR 和 ERK 的激活。后来人们发现 RAS 肿瘤细胞可以通过动态重组下游信号网络来再活化 mTOR 和 ERK 继而导致上游抑制剂的耐药。不同分子亚型会显著影响 CRC 的预后及治疗策略。这意味着未来 CRC 临床研究需要考虑多重耐药机制、不同的分子亚型、患者预后及生物标志物等分层因素。目前多项靶向抑制剂和免疫检查点抑制剂联合治疗的临床研究正在进行中。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划：GoEun，梅浙

题图来源：站酷海洛PLUS

参考文献

1 Teoa MY , Fonga JY, Lim WM, et al. Current advances & trends in KRAS targeted therapies for CRC. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-21-0248