CSNK2B基因合并KCNQ2基因突变致婴儿癫痫1例报告

张永琴，陈永前，吕海燕，代彩娟，刘玲文，张亚琼，魏红芳

癫痫是由各种原因导致脑部神经元异常同步化放电而引起的以癫痫发作为主要表现的慢性神经系统疾病。据调查，我国大约有900万癫痫患者，其中2/3为儿童。2017年国际抗癫痫联盟提出癫痫的主要病因，包括：遗传性、结构性、感染性、免疫性、代谢性和未知病因等[1]。随着基因检测技术的飞速发展，发现了越来越多的癫痫致病基因，证实一部分癫痫和遗传因素相关。CSNK2B基因位于染色体6p21.33，包括648个核苷酸和7个外显子，编码酪蛋白激酶2(CK2)的β亚基，参与细胞DNA的分化、发育和信号转导等[2]。CSNK2B基因突变可使神经系统产生异常蛋白质，引起早发的癫痫发作和神经系统的发育异常。KCNQ2基因位于染色体20q13.3，包含17个外显子[3]。KCNQ2基因编码电压门控型K+通道蛋白亚基Kv7.2，其功能可以抑制神经元的兴奋性[4]，若KCNQ2基因突变可导致K+通道的功能受损和K+电流的减少，引起细胞的兴奋性增高或异常放电。KCNQ2基因突变还可以破坏神经系统的正常发育从而导致患儿发育落后[5]。本文报道1例CSNK2B 基因合并KCNQ2基因突变致婴儿早发的全面性癫痫发作和轻度智力运动发育落后的病例，探讨CSNK2B和KCNQ2基因突变相关癫痫的临床表型。

患儿，男，3个月零17 d，因“间断抽搐15 d”于2020年4月19日就诊于我院。患儿入院前15 d无诱因出现抽搐1次，表现为双眼上翻、四肢僵硬伴抖动、呼之不应、口唇发绀，持续约1～2 min，家属未予以诊治；入院前10 d患儿抽搐2次，表现同前，持续1～2 min/次，遂就诊当地医院，建议予以苯巴比妥治疗，家属不同意用药自动出院。入院前6 d，患儿频繁抽搐，每天可发作5～10次不等，表现同上，每次持续1～2 min，发作后患儿无不适，认知无明显倒退，病程中无发热呕吐，无咳嗽，无昏迷等不适。患儿G1P1，足月剖宫产，出生时体质量2.7 kg，出生后Apgar评分为10分，羊水未见异常，无窒息病史，出生后黄疸无明显升高，母孕期无特殊，否认家族史。查体：T36.8 ℃，心率 126次/min，呼吸24次/min，体质量7 kg，神清、精神尚可，面容无畸形，毛发正常，皮肤无异常色素斑及血管痣，无异常气味，心肺腹未见异常，双目可追光追物，竖头欠稳，不会翻身，可逗笑，脊柱无畸形，四肢活动可，肌力和肌张力正常，双侧巴氏征阴性。辅助检查：血尿便常规、血糖、血钙、电解质、血气、呼吸道病毒抗体、传染病全套、免疫球蛋白、乳酸、血氨、脑脊液常规生化、遗传代谢筛查均未见异常。心脏彩超、头颅核磁共振(MRI)、4 h视频脑电图未见明显异常。智力测试：运动、言语、社交轻度落后。治疗方面，首选左乙拉西坦口服液并加至足量后仍有发作，随后添加德巴金至足量，仍有间断发作。最后更换为奥卡西平后患儿发作控制，逐渐减停左乙拉西坦和德巴金仍无发作，现随访1年仍无发作，但精神运动仍为轻度迟缓。

该患儿CSNK2B基因c.558-2A>G位点的新生杂合突变，导致氨基酸发生剪接突变(splicing)，经Sanger测序及家系验证分析，患儿父母该位点均无变异。根据ACMG指南，该变异初步判定为致病性变异(Pathogenic)PVS1+PS2+PM2(图1)。①PVS1：该变异为零效变异(剪接突变)，可能导致基因功能丧失；②PS2：经家系验证分析，受检人父母该位点无变异，此变异为自发突变；③PM2：在正常人群中为低频变异。

图1 本例患儿家系CSNK2B基因测序

该患儿KCNQ2基因c.1545G>C(p.E515D)杂合错义突变。经家系验证分析，受检人之父无该位点变异，母亲该位点杂合变异(图2)；在正常人群数据库中的频率为0.0429；生物学蛋白功能综合性软件REVEL预测结果为潜在有害。

图2 本例患儿家系KCNQ2基因测序

目前CSNK2B基因突变病例报道少见，剪接位点突变的更少。本例患儿为1例CSNK2B基因剪接突变，在染色体6号位置(chr6:31637611)处发生c.558-2A>G剪接位点杂合突变，在HGMD数据库中未报道该位点，此位点为新发突变。CSNK2B基因突变可导致POIRIER-BIENVENU神经发育综合征，主要表现为早发性癫痫和智力发育障碍[6]。这种神经功能障碍的严重程度是高度可变的，一些患者可能出现难治性癫痫，卧床不起，而另一些患者可出现治疗反应性癫痫，并实现正常的精神运动发育。有文献报道CSNK2B相关的癫痫最常见的发作类型为GTCS，还有肌阵挛发作和局灶发作等[7-8]。文献中最小患病年龄为4个月，以GTCS发作为主，最大的为19岁发病，以难治的肌阵挛发作为主。CSNK2B突变引起的癫痫患儿精神运动发育可以正常或者落后，而且这种类型的癫痫可能会复发，除了肌阵挛发作较难控制外，其余的发作都很容易控制。CSNK2B有Asp/Glu(酸性)、锌结合域、a亚基等不同的结构域，临床表型的轻重与基因突变位点有关，如果是锌结合域的变异引起的癫痫发作易控制，而酸性区的变异可引起难治的肌阵挛发作[9]。CSNK2B突变癫痫患儿的脑电图可以正常或者有广泛性慢波和多棘慢波等。头颅核磁共振大多数正常，也可有小脑萎缩和髓鞘化落后等。治疗方面常用的抗癫痫药有左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯和奥卡西平等，多数患儿单一药物可以控制发作，少数需要联合药物控制发作。

到目前为止，已有几十种不同的KCNQ2基因突变被报道，因遗传异质性，不同的突变位点引起的临床表现不同。本例患儿合并KCNQ2基因突变，在染色体20号位置(chr20:62045527)处发生c.1545G>C位点杂合错义突变，相同位点基因突变曾在2009年被报道，有学者报道1例患儿于出生后2 d出现成簇的全身强直阵挛发作，基因检测中发现了 KCNQ2基因第14外显子1545碱基的 G-C 转换错义突变，导致谷氨酸在氨基酸515处变成天门冬氨酸[10]。该先证者和其母亲都携带有该位点的基因突变，其母亲也有癫痫发作，予以苯妥英治疗后癫痫发作得到控制，智力运动正常。KCNQ2基因突变可导致两种完全不同的表现和预后，有学者认为这与基因突变不同的区域有关。文献报道BFNC相关的KCNQ2基因突变多分布在K+通道的胞内C端和S4区，主要是错义突变[11]。而早发癫痫性脑病相关的突变多分布在S4区、p环区以及C端的区域[12]，主要为新生突变。总之不同基因位点的突变可引起相关蛋白表达量的不同、M电流减少的程度不同以及K+通道的数量不同[13]，进而引起不同的临床表型。

KCNQ2基因突变可导致不同严重程度的癫痫谱系疾病[14]。良性家族性新生儿惊厥(BFNC)是临床表型最轻的类型，患儿大多在出生后2～3 d内起病，多为局灶性强直、局灶阵挛和自动症等发作，可伴有呼吸暂停、双眼凝视或头颈偏斜等，发作具有丛集性，每天数次或数十次不等，每次持续1～2 min，很少有癫痫持续状态，大部分患儿在数月后发作停止，仅有少部分患儿在惊厥停止后出现复发，但预后良好。BFNC患儿的神经影像学基本正常，脑电图背景正常，有时可出现局灶性放电。早发性癫痫性脑病(EOEE)是临床表型最严重的类型，包括早期肌阵挛脑病、大田原综合征、婴儿痉挛症以及Dravet综合征等[15]。KCNQ2基因变异导致的癫痫性脑病患儿可在出生后的1 周 内发病，多为强直性发作，也有痉挛、肌阵挛以及不典型失神等发作，药物难治，喂养困难，可在4岁前停止发作，患儿精神运动发育严重落后，预后不良[16]。这些癫痫性脑病患儿的脑电图背景活动减慢，有抑制爆发、高幅失律及多灶性异常等不同的放电形式。KCNQ2癫痫脑病患者头颅影像学检查大多没有严重的病变，头颅MRI早期在基底节处可出现高信号，但均可恢复正常。此外KCNQ2突变还可引起表型介于BFNC和EOEE之间的良性家族性婴儿癫痫(BFIS)，表现为起病早、GTCS或局灶的发作，大多成簇发作、持续时间短，神经系统未见明显异常，预后较好。有研究表明，瑞替加滨是目前第一个K+通道开放剂，是精准的抗癫痫药物，已经应用于成人[17]。奥卡西平是Na+通道阻滞剂，对KCNQ2基因突变导致的癫痫也有很好疗效。有研究证明，丙戊酸对KCNQ2突变导致的婴幼儿癫痫也有不错的疗效。

本例患儿发病年龄为3个月、发作形式为强直阵挛、呈丛集性发作、无肌阵挛或强直发作，精神运动发育轻度迟缓，全外显基因检测发现患儿同时存在CSNK2B 和KCNQ2基因突变，两者都可以引起早发性癫痫和轻度发育迟缓，哪一个基因突变起致病作用是我们要思考的问题。治疗上Na+通道阻滞剂奥卡西平起效，KCNQ2突变的致病性不能排除，但该患儿无家族史，母亲有携带基因但未发病，故还是考虑CSNK2B突变的致病性大，可见奥卡西平对CSNK2B基因变异的癫痫也是有效的。总之，临床上对原因不明的婴儿癫痫应早期行遗传基因检测，以便更好地明确诊断和治疗，该患儿后期会不会出现癫痫复发以及肌阵挛发作，后期发育是否正常，仍需进一步随访。随着遗传检测技术的飞速发展，越来越多的癫痫致病基因被发现，基因的精准治疗可成为抗癫痫新的治疗方向。

癫痫与神经电生理学杂志2021年6期