精彩综述：高胰岛素血症性低血糖

三、分子遗传学机制

高胰岛素血症性低血糖可为一过性或持续性。一过性高胰岛素血症性低血糖的遗传学机制尚不清楚，部分病例与HNF4α和HNF1α基因突变有关。持续性高胰岛素血症性低血糖是新生儿和儿童出现严重持续性低血糖的最常见病因，约50%的患者可以找到明确的致病基因。

目前，有9种基因突变已经被证实可以导致高胰岛素血症性低血糖，包括ABCC8、KCNJ11、GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、HNF4α、HNF1α、UCP2等。

1. KATP通道基因突变（KCNJ11和ABCC8）

KATP通道由KCNJ11基因编码的Kir6.2亚单位和ABCC8基因编码的磺脲类受体1（SUR1）亚单位共同组成。KCNJ11和ABCC8基因隐性失活突变是导致严重高胰岛素血症性低血糖的最常见原因。绝大多数患者对二氮嗪治疗无反应。也有部分患者携带显性失活突变，其临床表现相对较轻，二氮嗪治疗可能有效。

2. 谷氨酸脱氢酶表达异常（GLUD1）

也称为高胰岛素血症/高氨血症综合征。谷氨酸脱氢酶（GDH）是谷氨酸进入三羧酸循环产生ATP的关键酶。编码GDH的GLUD1基因突变可导致GDH活性增强，α-酮戊二酸生成增多，ATP:ADP比值增加，KATP通道关闭，胰岛素过度释放。

其典型临床表现是进食蛋白质后诱发的餐后低血糖。生化特征为血氨浓度持续升高（2-3倍正常值上限），尿α-酮戊二酸水平升高。二氮嗪治疗有效，部分患者可通过限制蛋白摄入避免低血糖发生。

3. 羟酰辅酶A脱氢酶基因突变（HADH）

羟酰辅酶A脱氢酶由线粒体HADH基因编码，是脂肪酸β氧化的关键酶，在胰岛朗格汉斯细胞中活性最高。HADH基因突变可引起新生儿严重低血糖，也可见于晚发的轻度低血糖。临床表现为蛋白质（主要是亮氨酸）诱发的高胰岛素血症性低血糖，可能与HADH基因失活突变导致GDH活性增强有关。二氮嗪治疗有效。

4. 肝细胞核转录因子突变（HNF4α和HNF1α）

HNF4α基因突变可导致新生儿期一过性高胰岛素血症性低血糖，随着年龄增长，同一基因突变又可导致β细胞功能进行性减退，发生青少年发病的成人型糖尿病（MODY）1型。大部分患儿出生时为巨大儿。临床表现轻微的不需要药物治疗，严重者需用二氮嗪治疗。

仅个别携带HNF1α基因突变的患儿出现高胰岛素血症性低血糖。也有文献报道在同一个家系内、相同的基因突变可以分别表现为MODY和高胰岛素血症性低血糖，其具体机制尚不清楚。

5. 运动诱导的高胰岛素血症性低血糖（SLC16A1）

是一种以剧烈运动后胰岛素的不适当分泌为特征的常染色体显性遗传性疾病，与SLC16A1基因启动子区激活突变有关。SLC16A1基因突变可导致丙酮酸转运子表达增加，β细胞内丙酮酸聚积，刺激胰岛素过量分泌。此类患者二氮嗪治疗有效，避免剧烈无氧运动可以预防低血糖发生。

6. 葡萄糖激酶突变（GCK）

GCK是胰岛β细胞的葡萄糖感受器。其失活突变可导致MODY 2型或新生儿糖尿病。而其激活突变可导致对葡萄糖的亲和力增加，糖酵解速率增加，胰岛素不适当分泌。即使在同一家系内，患者的临床表现、轻重程度也具有较大异质性。大多数患者二氮嗪治疗有效，少数患者需行胰腺次全切除术。

7. 解偶联蛋白2（UCP2）表达异常

解偶联蛋白通过使线粒体内的氧化磷酸化解偶联来调控细胞内ATP的生成。UCP2在胰岛β细胞高度表达，其失活突变可使ATP合成增强、胰岛素分泌增加。目前有2例UCP2基因突变导致高胰岛素血症性低血糖的病例报道，均对二氮嗪敏感。

四、其他病因

导致高胰岛素血症性低血糖的其他病因包括胰岛素瘤、代理曼丘森综合征、胃旁路手术后倾倒综合征、及其他临床综合征如Beckwith-Wiedemann综合征等。

餐后高胰岛素血症性低血糖的最常见原因是术后倾倒综合征，其他原因包括对食物中的蛋白成分敏感、胃排空过快、胰岛素抵抗综合征、胰岛素自身免疫综合征等。倾倒综合征通常在胃旁路手术后迅速出现，而高胰岛素血症性低血糖可能在术后数月至数年方才出现。

五、组织学亚型及影像学

先天性高胰岛素血症性低血糖（CHI）从组织病理学上可分为弥漫型和局灶型。弥漫型表现为胰腺弥漫分布的细胞核明显增大的β细胞，局灶型表现为胰腺内局灶性的结节或腺瘤样增生肥大的β细胞。

弥漫型约占CHI患者的40%-50%，可见于上述9种基因的纯合突变或复合杂合突变。

局灶型约占50%，目前认为其病因为：遗传自父源性的ABCC8或KCNJ11基因突变、同时发生该区域的母源性等位基因丢失。

在外科手术前鉴别弥漫型和局灶型具有重要意义。MRI和CT扫描无法实现病灶定位。快速基因检测能帮助我们更好地预测患者是局灶型还是弥漫型病变，而18F-DOPA PET-CT的出现使我们能够更加有效地通过影像学分辨这两种病理类型。

六、治疗

包括药物治疗和外科手术治疗。治疗目标是将血糖维持在 > 3.5 mmol/L。对于餐后高胰岛素血症性低血糖，首先需调整饮食结构。

1. 低血糖的紧急处置

如通过口服碳水化合物无法纠正低血糖，可即刻给予1-2ml/kg的10%葡萄糖，并以不低于6-8mg/kg/min的葡萄糖维持静脉输注，将血糖维持在3.5mmol/L以上。肌注胰高糖素数分钟即可起效。

2. 长期治疗

(1) 药物治疗

二氮嗪是一线用药。由于二氮嗪具有抗利尿作用，通常可与利尿剂联合应用以减轻水钠潴留。高胰岛素血症性低血糖的药物治疗总结见下表。

(2) 外科手术治疗

A. 对于大多数局灶型CHI患者，局部病灶切除可以实现病情缓解。

B. 对于药物治疗无效的弥漫型CHI患者，需行胰腺次全（95-98%）切除术，有研究报道约50%患者在术后仍有低血糖事件，或出现术后糖尿病、胰腺外分泌功能障碍。

C. 外科手术是胰岛素瘤的主要治疗方法，其术后治愈率高达98%。

综上，尽管高胰岛素血症性低血糖的临床诊疗仍存在一定的局限性，如仍有约50%的患者未能明确其致病基因、18F-DOPA PET-CT尚未能广泛开展、部分弥漫型CHI仍无有效的治疗药物等，但快速分子遗传学检测的出现、新的影像学技术的应用、新药的研发、以及外科腹腔镜手术的成熟开展，都在极大地改善着高胰岛素血症性低血糖患者的临床诊疗和预后。

参考文献：Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(9):729-42

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