剂量反应与量效关系探索

再看另外一个例子，这是Environ Res杂志2013年发表的脐带血锰水平和新生儿体质指数的关系研究。Elevated cord serum manganese level is associated with a neonatal high ponderal index. Environ Res, 2013.

论文的图1是平滑曲线拟合图。横坐标是锰水平（连续变量），纵坐标是体质指数（连续变量），中间的实线是拟合线，两边的虚线是95%可信区间。可以看到两者是U型的曲线关系。这个图证实了锰是人体不可或缺的微量元素，但是超标后又是有害的重金属这一共识，是文章的亮点。

锰的安全值范围是多少呢？通过寻找曲线的拐点，可以发现拐点是在log锰等于0.7时。表3是阈值效应分析（Threshold effect analysis）的结果，在拐点0.7之前，得出校正后的β是-0.1，表示log锰增加一个单位新生儿体质指数（Ponderal index）降低0.1个单位；在拐点0.7之后β是0.2，表示log锰增加一个单位，体质指数增加0.2个单位。这个结果和前面曲线拟合图是一致的。

很多激素水平、药物剂量和疾病的关系，都不是简单的直线关系，都存在从量变到质变的现象，也就是非线性关系。找到非线性关系是研究的亮点。

用易侕软件可以轻松做出曲线拟合并找到拐点。例如分析易侕软件自带的练习数据中年龄（age）和收缩压（SBP）的关系。使用“数据分析”菜单下的“平滑曲线拟合”模块。设置应变量Y为SBP，暴露变量为age，点击查看结果。

会得到一系列的图表结果。

我们把中间的图放大来看。

中间的红线是平滑曲线拟合，两边是95%可信区间。纵坐标是原始的收缩压测量值本身。曲线拟合图就这样做好了，年龄和收缩压的关系一目了然。

如果要研究的不是连续变量收缩压，而是二分类变量是否高血压。操作是一样的，只需要把是否高血压（HBP）变量放在应变量处，易侕软件自动识别变量类型，自动选择联系函数。自己不选就不会选错！点击查看结果。

得出的曲线拟合纵坐标是HBP的风险，二分类变量编码为0=没有高血压，1=有高血压，因此纵坐标的范围是从0到1的，可以理解为发生高血压的比例或风险。

如果要需要用生存分析的Cox比例风险模型，可以勾选“Cox模型生存分析”并且给出时间变量，点击查看结果。

纵坐标也可以理解为发生事件的比例或风险。

除了上面最基本的分析外，还可以根据自己研究目的需要，可以加入调整变量、可以加入分层因子、可以引入调整变量和分层因子的交互作用；可以引入配对组别编号做条件逻辑回归等。各种高级技能你就都具备了。

曲线拟合图做出来一看，你就知道X和Y的关系是什么样了。弯的直不了，直的弯不了。如果是弯的，还需要进一步分析在哪个点开始弯的。具体操作使用“数据分析”菜单下的“阈值效应与饱和效应分析”模块。

还是例如研究年龄（age）和收缩压（SBP）的关系。设置应变量Y为SBP，暴露变量为age，点击查看结果。

得出拐点在39.6岁。39.6岁之前年龄每增加一岁，收缩压增加0.1mmHg；39.6岁之后年龄每增加一岁，收缩压增加1.3mmHg。对数似然比检验得出p＜0.001，表明模型1（一条直线拟合）和模型2（分段模型拟合）差异显著，表明适合用分段模型拟合，也就是说拐点是显著存在的。这跟前面曲线拟合图是一致的。

39.6这个拐点前面曲线拟合图结果是一致的。然而从图上看，后面一段还应该有另外一个折点。怎么找呢？

在选择分析对象处设置为age≥39.6，其他设置不变，就可以得出后面的拐点为63.6岁，其它结果解读同前。因为找拐点是从左往右找的，所以通过设置暴露变量的范围，可以找到你想要的所有拐点。

还可以手动输入拐点，例如这里输入39和63，其他设置不变，点击查看结果。

得出的分段模型就是两个拐点分了三段的。同样这个模块也可以根据研究者的分析目的，选择加入调整变量、可以加入分层因子、可以引入调整变量和分层因子的交互作用；可以引入配对组别编号做条件逻辑回归等。

写论文的时候，统计方法部分需要写清楚是用的平滑曲线拟合（smoothing function），找拐点的方法是用到了分段模型的比较。是基于R语言实现的。

在易侕软件输出的项目文件上点击，可以查看到原始的R程序，对于R语言爱好者这是一个学编程的途径。奉劝临床医生就别学了，阈值效应模块的R程序A4纸打印出来十几页，如果真能自己把这程序写出来，可以不用当医生了，去美国当程序员是很好找工作的。

平滑曲线拟合与阈值效应分析适用范围：

统计学方法描述可以参考已经发表的论文：

[1] Liu Y, Kong X, Wang W, et al. Association of Peripheral Differential Leukocyte Counts with Dyslipidemia Risk in Chinese Patients with Hypertension: Insight from the CSPPT[J]. J Lipid Res, 2016.

[2] Wu J, Geng J, Liu L, et al. The Relationship between Estimated Glomerular Filtration Rate and Diabetic Retinopathy[J]. Journal of Ophthalmology, 2015,2015:1-8.

[3] Yu X D, Zhang J, Yan C H, et al. Prenatal exposure to manganese at environment relevant level and neonatal neurobehavioral development[J]. Environ Res, 2014,133:232-238.

[4] Hou X, Wang C, Wang S, et al. Fluctuation between fasting and 2-H postload glucose state is associated with glomerular hyperfiltration in newly diagnosed diabetes patients with HbA1c < 7%[J]. PLoS One, 2014,9(10):e111173.

[5] Yu X, Cao L, Yu X. Elevated cord serum manganese level is associated with a neonatal high ponderal index[J]. Environ Res, 2013,121:79-83.

[6] Yu X, Zhang J, Yan C, et al. Relationships between serum 25-hydroxyvitamin D and quantitative ultrasound bone mineral density in 0-6 year old children[J]. Bone, 2013,53(1):306-310.

[7] Liu S, Wang X, Lu Y, et al. The effects of intraoperative cryoprecipitate transfusion on acute renal failure following orthotropic liver transplantation[J]. Hepatology International, 2013,7(3):901-909.

[8] 林林, 陈常中, 余晓丹. 应用Empower Stats软件分析阈值效应[J]. 中华流行病学杂志, 2013,34(11):1139-1141.

[9] Park S Y, Freedman N D, Haiman C A, et al. Association of Coffee Consumption With Total and Cause-Specific Mortality Among Nonwhite Populations[J]. Ann Intern Med, 2017,167(4):228-235.返回搜狐，查看更多