肿瘤标志物(12)

0 1   文献题目   

肿瘤外泌体ICAM-1促进免疫抑制的分子机制

02   关键词   

ICAM-1,外泌体, PD-L1, CD8+ T

0 3   全部作者   

Wei Zhang, Wenqun Zhong, Beike Wang, Jiegang Yang, Jingbo Yang, Ziyan Yu, Zhiyuan Qin, Alex Shi , Wei Xu, Cathy Zheng, Lynn M Schuchter , Giorgos C Karakousis, Tara C Mitchell, Ravi Amaravadi, Meenhard Herlyn, Haidong Dong, Phyllis A Gimotty, George Daaboul, Xiaowei Xu, Wei Guo

04   发表期刊   

Developmental Cell

0 5   影响因子   

12.27

0 6   出版时间   

2022年2月

文章简介

近来研究表明，肿瘤外泌体表面携带的PD-L1在肿瘤免疫逃逸及肿瘤治疗耐受中发挥着重要作用。肿瘤外泌体((TEVs) PD-L1可与细胞毒性CD8 T细胞表面的PD-1结合，抑制CD8 T细胞的增殖及活化，是肿瘤外泌体抑制宿主免疫的重要机制。然而肿瘤外泌体与CD8 T细胞相互作用的分子机制并不清楚。本研究表明，肿瘤外泌体表面的ICAM-1介导了肿瘤外泌体与CD8 T细胞的黏附，且该黏附作用是肿瘤外泌体PD-L1介导免疫抑制效应的前提条件，提示肿瘤外泌体作为完整功能单元，其表面分子存在着协同作用。

研究背景

LFA-1：淋巴细胞功能相关抗原1，又称αLβ2或 CD11a/CD18，是表达于T细胞表面的关键整合素，其主要配体是ICAM-1，在免疫突触形成过程中，T细胞与APC细胞相互作用，在突触中央发生LFA-1和ICAM-1的结合，这一过程优先于TCR与pMHC（肽装载MHC）的结合。

ICAM-1除表达在细胞表面外，也被发现表达于DC和肥大细胞来源外泌体。外泌体对细胞的影响主要通过两种途径实现，一是细胞内化外泌体以获得外泌体中的mRNA、蛋白等成分，二是在细胞表面发生受体-配体相互作用。ICAM-1调节未成熟巨噬细胞内化外泌体以向CD4+ T细胞呈递抗原。DC来源外泌体上的ICAM-1也是启动naïve T细胞所必须的。肿瘤细胞来源外泌体上也发现ICAM-1，通过与白细胞的结合，干扰白细胞和活化上皮细胞间的粘附。

既往研究发现外泌体倾向于粘附在CD8+ T细胞表面而不是被内化。团队过去也发现TEV能够通过PD-L1与CD8+ T细胞PD-1结合来抑制CD8+ T细胞的增殖和活性。

研究思路

主要研究结果

一、ICAM-1和PD-L1在Exo上共表达，可以被IFN-γ上调。

二、ICAM-1与LFA-1相互作用介导TEV与CD8+ T细胞结合。

三、 TEV通过ICAM-1抑制CD8+ T细胞增殖和杀伤。

四、TEV诱导体内免疫抑制需要ICAM-1。

机制结论

本研究主要表述了以下5方面内容：1）TEV上表达ICAM-1，且主要在Exo上；2）ICAM-1和PD-L1在Exo上共表达，均可以被IFN-γ上调；3）ICAM-1中和抗体或敲减ICAM-1减弱TEV与CD8+ T细胞的相互作用，减弱对CD8+ T细胞增殖和细胞毒性的抑制；4）PD-L1中和抗体或PD-L1敲减可以减弱TEV对CD8+ T细胞的抑制，但不影响TEV与CD8+ T细胞的结合；5）阻断ICAM-1减低了TEV的促肿瘤作用，增加了CD8+ T细胞在肿瘤中的浸润和活化。

文献抄读：   贺令梓  

 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科

2020级博士研究生

  专家点评 0 1

发现新靶点

以PD-L1/PD-1单抗为代表的免疫治疗发展给肿瘤患者带来了希望，但是其有效率仅有20%～30%，免疫检查点介导的免疫抑制机制需要进一步的研究。既往研究者们在肥大细胞和树突状细胞的外体上鉴定出ICAM-1的表达，并证明了其在幼稚T细胞启动和激活中的作用。本研究特色在于首次发现肿瘤细胞外泌体中ICAM-1与CD8+T的粘附作用是影响外泌体PD-L1介导的免疫抑制的先决条件；同时研究者建立了体外系统研究外泌体和他们的靶细胞之间的关系，利用该系统，可以深入分析影响肿瘤外泌体PD-L1与T细胞PD-1的相互作用机制。本研究紧密结合临床问题，报道的ICAM-1（＋）PD-L1（＋）双阳性外泌体亚群为抗肿瘤免疫调节提供了新靶点，并可能指导开发基于外泌体的治疗载体，有效调节肿瘤患者的免疫系统，有望为肿瘤的免疫治疗耐药提供新策略。

0 2

建立新系统

本研究中细胞实验设计思路清晰简明，对于外泌体的提取和验证，采取碘克沙醇密度梯度离心、特征标志物蛋白验证、免疫电镜、抗体捕获等方法证明充分。本研究动物实验和临床样本验证的占比较小，但文章的亮点之处在于建立了细胞外囊泡-靶细胞互作检测系统（Extracellular vesicle-Target cell Interaction Detection through SorTagging, ETIDS），利用该系统，研究团队进一步证实肿瘤细胞外泌体是以配体-受体介导的模式与CD8+ T细胞发生相互作用，并肯定了ICAM-1和LFA-1的结合对于PD-L1和PD-1相互作用的重要性。总体来看，本研究为我们理解肿瘤细胞外泌体对抗肿瘤免疫的作用方式提供了新的思路，而ETIDS的建立也为大家未来探索细胞-细胞、细胞外囊泡-细胞的相互作用提出了更多的可能。

0 3

展望

作为肿瘤细胞“先头部队”的外泌体在“重塑”肿瘤间质微环境中发挥重要作用，但是随着人们对外泌体研究的深入，针对外泌体靶点的研究可能成为肿瘤细胞的“阿喀琉斯之踵”，成为制约肿瘤生存的“利器”。本研究为这种设想提供了可能，从外泌体与CD8+ T细胞黏附角度入手，发现黏附因子ICAM-1在肿瘤来源外泌体表面PD-L1与CD8+ T细胞表面PD-1相互作用抑制抗肿瘤免疫过程中的关键作用，阻断肿瘤外泌体中ICAM-1的表达可增加CD8+ T细胞在肿瘤中的浸润和活化，提高免疫治疗疗效。同时研究人员还建立了ETIDS新系统，未来可借鉴这种“细胞外囊泡-靶细胞互作检测”系统进行靶点的筛选和验证。然而如何设计针对肿瘤外泌体ICAM-1抗体还需要进一步试验与探索；除了ICAM-1外是否存在其他粘附分子，同样受到干扰素-γ的调节并可能参与调控肿瘤外泌体与CD8 T细胞的相互作用也值得进一步研究。另外，本研究使用的是黑色素瘤细胞、肺癌细胞以及肠癌细胞，如果扩大瘤种可能意义更大。

点评专家： 李策

副教授，中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，硕士研究生导师，主要研究方向消化道肿瘤的靶向治疗与免疫治疗，美国Cedars Sinai医学中心博士后，沈阳市高层次人才，兼任中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员；中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医疗专家委员会委员；辽宁省抗癌协会第三届生物治疗专业委员会秘书。主持省级研究课题2项，作为前4参与人参与国家自然科学基金面上和青年项目5项，参与十二五、十三五重大新药创制国家科技重大专项2项，做为第一/通讯作者发表论文4篇，参与完成SCI论文56篇，获得辽宁省自然科学学术成果奖二等奖1项。