余金权Nature后再发JACS：配体促进脂肪酸的连续脱氢构建1,3

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导读

近日，美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute) 余金权课题组报道了Pd(II)-催化脂肪酸的β-C-H活化连续脱氢反应，一步实现了多种E,E-1,3-二烯的合成。不同复杂性的脂肪酸，包括平喘药塞曲司特(serotrodast)，均可与该转化兼容。此反应的发展为含有1,3-二烯骨架的复杂分子合成提供了一种新的策略。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c03378。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

共轭二烯是生物活性天然产物中常见的骨架，其常作为全合成中的关键中间体来使用（S cheme 1A ）。由于共轭二烯烃与孤立烯烃相比具有独特的反应性，因此它们被划分为单独的一类不饱和化合物。构建共轭二烯的策略通常包括二卤化物的消除反应、不饱和羰基化合物的复分解或烯基化反应以及过渡金属催化的交叉偶联反应。此外，利用简单易得的卤代环丁烯前体的开环以及基于自由基烯醇化引发的酮和醛的连续脱氢是制备共轭二烯的另一有效策略。最近，利用 Ir(I)- 或 Pd(II)- 催化 γ,δ- 不饱和酰胺的烯丙基 C-H 活化也可以实现共轭二烯的合成。然而，利用来源丰富且简单易得的脂肪酸，通过 β-C - H 活化来直接合成 1,3- 二烯迄今为止尚未有报道（S cheme 1 B）。 最近， 美国 斯克里普斯研究所余金权课题组 报道了一种高效的Pd(II)-催化脂肪酸的 β-C - H 活化连续脱氢反应，一步即可实现多种 E , E -共轭二烯的合成（S cheme 1 C ）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

首先，作者选择5-甲基己酸 1 a 作为模板底物进行反应探索（ Table 1 ）。通过对一系列配体进行筛选，作者发现当使用 1 (0.1 mmol), Pd(OAc) 2 (10 mol%), 喹啉-吡啶酮双齿配体 L13 (10 mol%), KH 2 PO 4 (3.0 equiv), Ag 2 CO 3 (2.0 equiv), CH 3 C(CF 3 ) 2 OH (0.4 mL), t -amyl-OH (0.1 mL) 在 120 °C 反应 24 h 可以以 75% 的核磁产率得到共轭二烯产物 2a （ 2 a : 2a’ = 5.5:1 ）。值得注意的是，当体系中不加配体时不能得到目标产物，证明了配体在此转化中起到的重要作用。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物适用性进行了探索（Table 2 ）。简单的直链和支链脂肪酸，如己酸和4-甲基戊酸，均可顺利参与反应，以5 3-65 %的产率得到相应的二烯产物 2 b - 2e 。此外， β-位 、 γ-位 以及 δ- 位 脂环烃取代的羧酸均可兼容，以 36-60 %的产率得到相应的二烯产物 2 f - 2l 。值得注意的是，保护的环胺骨架也可兼容体系，分别以 60 %和4 0 %的产率得到 2j 和 2 k 。除此之外，苯戊酸（ 2m 和 2 n ）、苯己酸（ 2o 和 2 p ）均能顺利参与反应，以5 5-72 %的产率得到相应的共轭二烯酸产物。值得注意的是。一系列官能团如氰基（ 2 q ）、酮羰基、酯基（ 2r - 2u , 2x ）等均可兼容此体系。此外，平喘药塞曲司特（ serotrodast ）也可兼容此转化，以4 9 %的产率得到目标产物 2 y 。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

由于芳香环在商品、药品以及工业化学品中无处不在。因此作者希望借助成功实现的线性底物连续脱氢过程，来探索环己基羧酸是否也可以通过类似的过程实现苯甲酸衍生物的合成（Table 3 ）。通过进一步的条件筛选，作者发现当使用六元环配位的喹啉-吡啶酮双齿配体 L10 时，可以以5 2 %的产率得到苯甲酸 4 a 。此外，不同取代（甲基、叔丁基、异丙基、三氟甲基、酯基）的环己基羧酸 均可顺利参与反应，以 36-60% 的产率得到苯甲酸类产物 4 b - 4 f 。值得注意的是，利用此策略还可以分别实现萘甲酸 4 g （5 1 %）和呋喃甲酸 4 h （5 3 %）的合成。此外，作者还尝试了哌啶羧酸 3 i 和 3 j 的芳构化。遗憾的是，其均在芳构化后经历了脱羧，分别以3 7 %和3 4 %的产率得到了吡啶。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

接下来，为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验。实验结果表明 β,γ - 烯烃是反应的中间体。因此，作者认为在 β - 亚甲基 C - H 活化后， β,γ - 脱氢会优先于 α , β - 脱氢，随后形成烯丙基钯物种。溶剂所产生的独特溶剂效应可归因于其可以有效稳定 ( η 1 - 烯丙基 ) 钯物种。

为了进一步证明此转化的应用性，作者对合成出的共轭二烯产物进行了合成转化（Table 4 ）：1）利用 SmI 2 还原，可以以6 4 %的产率得到 β,γ - 不饱和脂肪酸 5 a ；2）通过R h(I) 催化与苯硼酸的1, 6 -共轭加成可以以4 2 %的产率得到 β,γ - 顺式双键产物 5 b ；3）利用 γ, δ- 位的选择性环氧化以8 0 %的产率得到环氧烯酸 5 c ；4）利用催化 γ, δ- 位的不对称双羟化可以以6 7 %的产率得到 5 d ；5）利用 Tamaru 反应实现共轭二烯的 α -官能团化以6 5 %的产率得到 β - 羟基羧酸 5 e ；6）利用 Diels - Alder 反应分别以7 1 %和6 0 %的产率得到环状分子 5 f 和 5 g ；7）利用光催化的脱羧以7 3 %的产率得到二烯烃产物 5 h 。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

最后，作者使用己酸作为起始原料，利用此策略可一步以6 2 %的产率实现食物防腐剂山梨酸（ sorbic acid ） 2z 的合成。此外，以 1 aa 为原料， 利用该方法还可以以5 2 %的产率实现胡椒碱前体 2 aa 的合成。这进一步证明了此方法的实用性（Scheme 2 ）。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

总结

余金权课题组 发展 了高效的 Pd(II)-催化脂肪酸的 β-C - H 活化连续脱氢反应。其可以使用简单的脂肪酸作为起始原料一步实现多种共轭二烯酸的合成 。此外，合成出 共轭二烯产物还可以实现多样合成转化来增加分子复杂性。 此反应的发展为含有1,3-二烯骨架的复杂分子的构建提供了新思路。

文献详情：

Guangrong Meng, Liang Hu, Hau Sun Sam Chan, Jennifer X. Qiao, Jin-Quan Yu*. Synthesis of 1,3-Dienes via Ligand-Enabled Sequential Dehydrogenation of Aliphatic Acids, J. Am. Chem. Soc., 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c03378.

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