医疗器械生产工艺验证的相关问答

Q1：医疗器械生产需要进行工艺验证吗？

A1：工艺验证是药品GMP里的概念，2010版中国药品GMP附录11工艺验证中对工艺验证是这样描述的：“ 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。”要求生产企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。

a. 厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。

b. 日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。

c. 用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。

a. 工艺的简短描述（包括批量等）；

b. 关键质量属性的概述及可接受限度；

c. 关键工艺参数的概述及其范围；

d. 应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述；

e. 所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态；

f. 成品放行的质量标准；

g. 相应的检验方法清单；

h. 中间控制参数及其范围；

i. 拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；

j. 取样方法及计划；

k. 记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；

l. 职能部门和职责；

m. 建议的时间进度表。

在欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）及世界卫生组织（WHO）关于药品验证的章节，也有明确的阐述，通过对比可以确定，基于风险的、生命周期的工艺验证方法即现代工艺验证方法已经成为国际主流的药品工艺验证指导规范。WHO、美国FDA工艺验证指南及其行业协会PDA TR60中，均明确工艺验证包含3个阶段，即第一阶段：工艺设计（process design），第二阶段：工艺确认（process qualification），第三阶段：持续工艺确认（continued process verification），充分阐述了基于科学认知的、风险管理的生命周期工艺验证方法及现代工艺验证方法。药品工艺验证可以参考：中国药品GMP附录 确认与验证中的工艺验证章节、FDA工艺验证指南（Title:Process Validation: General Principles and Practices）、PDA TR60工艺验证（Title:Process Validation: A Lifecycle Approach）.

医疗器械质量管理体系主要讲过程，过程是什么？是将输入转化为输出的一组活动，过程验证是什么？过程验证是过程输出对规定要求已得到满足的认定，确保过程的输出满足过程输入的要求。过程确认是什么？过程确认是过程的输出是否有客观证据支持该过程能连续地产出符合预期要求的结果或产品（概念见GHTF/SG3/N99-10：2004中2.4）。所有的过程应都需要经过验证，确保过程的输出满足过程输入的要求，不能加以验证的需要进行确认。ISO13485：2016《医疗器械质量管理体系 用于法规的要求》中规定：“当生产和服务提供过程的输出不能或不是由后续的监视或测量加以验证，并因此使问题仅在产品使用后或服务交付后才显现时，组织应对任何这样的过程进行确认。”FDA 21 CFR820.75过程确认的要求包括两个方面：（a）当过程结果不能为其后的检验或试验充分验证时，过程应以高度的把握予以确认，并按已确定的程序批准。确认活动和结果，包括批准日期和批准人签字，以及（适当时）被确认的主要装置，应形成文件。（b）每个制造商应建立并保持监视程序，并控制确认过程的过程参数，以确保规定的要求继续得到满足。

注：过程的验证和确认与设计开发的验证和确认是不同的，产品实现是一个过程，设计开发是产品实现的一个子过程。ISO13485：2016《医疗器械质量管理体系 用于法规的要求》中讲了医疗器械的设计和开发的输入、验证和确认、输出，其中包括产品设计的输入、制造过程的设计输入，产品和过程的验证和确认，产品设计输出和制造过程设计输出。设计开发的“验证”表明的是满足规定要求，而“确认”表明的是满足预期用途或应用要求。设计验证的目的是检查设计输出是否满足设计输入的规定要求。设计确认的目的是检查设计形成的终于产品是否达到顾客的使用要求。通俗的讲“确认”是要证明所提供的（或将要提供的）产品适合其预期的用途，而“验证”则是要查明输出的产品是否恰当地反映了规定的要求。换句话说，验证要保证“做得正确”，而确认则要保证“做的东西正确”。验证就是要用数据证明我们制造的产品是不是正确（我们是不是在正确的制造产品）。确认就是要用数据证明我们是不是制造了正确的产品。医疗器械的过程确认可参考GHTF的《质量管理体系 过程确认指南》（Title:Quality Management Systems - Process Validation Guidance）（GHTF/SG3/N99-10：2004）

工艺是什么？工艺就是生产制造过程，大家也可以看到药品工艺验证的英文是“Process Validation”，医疗器械所说的过程确认英文也是“Process Validation”，很多专家也说了目前大家说的“Process Validation” 工艺验证是一开始翻译的问题。那么医疗器械的生产工艺（制造过程）需不要进行工艺验证（过程验证）呢？笔者认为是需要的，生产工艺狭义的讲就是产品实现过程（ISO13485第7章节产品实现是个大过程，生产工艺是产品实现的一个小过程，狭义的产品实现过程，从原材料到成品），既然是过程，就需要验证和/或确认。通过ISO13485和FDA 21 CFR820可以了解到，假如在一个产品的生产过程中明确了十道工序，每道工序都规定了过程参数和预期输出，则生产企业应考虑这十道工序中规定的输出是否可通过后续的监控或测量的方法来验证。如果可以，则进一步考虑该验证是否充分且经济可行，如果答案是肯定的，则在生产过程中对该工序的输出进行验证。如果不能验证该工序的输出，或可以验证但验证的经济成本过高，则应对该工序进行确认。

医疗器械行业产品种类繁多，不仅各种类产品的生产工艺千差万别，同类产品的生产工艺也存在很大差别。这些产品的生产中都包含原材料控制、生产过程控制和质量控制环节，以上环节都对产品质量产生影响。在这些环节中，许多过程不能被百分百地核实、查证，如灭菌过程、注塑过程等，而在进一步加工半成品或将成品投入使用后，就可能暴露缺陷。为确保这些过程能持续生产出符合预定要求的产品，就需要开展过程确认工作。工艺验证持续整个医疗器械生产过程，一般采用前验证的方式进行，而且定期需要进行再验证。对于连续的多个工序，有两种验证方法，一种是每个批次都完成产品生产的整个工艺过程，对每个关键工序取样检测并监控生产设备的参数，产品的检测参数或者生产设备的参数应该在固定的范围内，如果工艺稳定可靠，进行工艺验证的多个批次（一般为三个批次）多个工序抽取的产品或监控都参数都在比较稳定的合格数值范围内。另一种验证方法是每个关键工序单独验证，都验证合格后再按照验证参数连续生产检测连续生产产品的质量，举例来说：一个产品生产工艺中有4 个关键工序，在工艺验证的时候是每一个单独进行验证。准备三个批次的待加工的样品，来做第一个工序的工艺验证。第一个工序验证合格后，将加工后的这三个批次样品进行第二个工序的工艺验证，第三、第四个工序验证类似进行。

Q2：工艺验证要求至少进行连续三批次的工艺验证，如何正确理解“连续三批”的含义？中间隔多长算是连续的？如果批与批之间没有进行其他批次或产品的生产，各方面条件都不变的情况下，是不是就算是连续生产呢？A2：工艺验证通常应至少是连续3批成功的批次，连续三批一般是指批号连续的三批，在一段时间内完成，以避免人员、气温等因素造成差异。当然连着生产3批最好，但连续也包括批次与批次间只是时间有较长间隔，也包括允许中间插入别的品种（如D产品三批生产过程中插入了F产品生产（如DDFD，DFDD，DFDFD），一般来说可以算作是连续三批），但时间不建议跨度太大，但不能包含中间有失败的批次（如果D产品连续生产四批，仅挑选其中三批（如DDDD），这种做法是不可取的），否则应该走偏差，再顺延直到连续3批成功批次。值得注意的是，一般首次工艺验证应当是连续的批次，中间不穿插其他产品的生产。并且在首次验证中，连续几批的工艺验证需要待上批验证结束并通过后，基于对之前数据的分析再开展后续批次的验证。3批间隔时间比较长的话，每批工艺验证前均需要确定工艺验证的先决条件都是合适的。

Q3：工艺验证前设备验证和分析方法必须完成验证吗？如果中试只做了一批后面直接做三批工艺验证，设备验证和分析方法的验证是不是可以做到工艺验证之后或和工艺验证一起做？A3：参考2010版GMP附录件2《确认与验证》中第23条规定和FDA工艺验证指南，工艺验证前，需要完成设备验证、分析方法的确认与验证，分析方法是为完成检验项目而设定和建立的测试方法，它详细描述了完成分析检验的每一步骤，只有经过验证或确认的分析方法，才可以用于物料和产品的检验以及清洁验证。因此分析方法验证应该在设计转化三批试生产前之前就应该开展并完成验证工作。针对问题中提到的这种情况，不仅仅是分析方法没有按照规范的要求进行，甚至连工艺研究和设计转化的相关工作也未做到位，在性能研究阶段需要完成分析方法验证，不可能到了工艺验证阶段，还没有做完分析方法验证。针对问题中的情况，该公司应当全面审查自己的验证管理体系、设计转换体系、产品质量保证体系。

Q4：中间产品保存时间验证？是怎么做的？是否有必要对经过设定的保存期后的中间产品进行生产，得到成品后继续进行研究？A4：中间产品保存期限验证，一般建议在工艺开发的过程中就开展，可以通过多个实验的方法进行，比如专门进行几次稳定性考察实验的工艺批次，采用中试或小试规模。如果是在大生产过程中进行，则更为复杂，一是需要设定取样点位以保证代表性；二是找到存放的容器，需要等同于日常生产的存放条件，三是稳定性考察后的中间产品如何进入下一道工序，最后到成品用以考察对产品稳定性的影响，四是商业化规模的设备是否能够完成这些留样的生产。这些都要考虑。

Q5：产品生产工艺验证现在是每两年一次，因共线产品多，在没有其他变更的情况下，延长至每五年一次可以吗？A5：可以根据你们年度质量回顾和已经做过的工艺再验证的数据评估一下，如果稳定，延长再验证周期是可以的，具体能不能调整，得看数据。

Q6：对于产品工艺交接（科研与车间），应以交接工艺三批为准，部分参数（干燥时间）等的变更如何控制？A6：这个问题属于技术转移的问题，应当结合本企业的生产条件和质量管理体系，将科研机构的产品技术文件转化为本企业的技术文件，确保产品技术要求、生产工艺的关键技术参数、操作方法与科研机构移交的保持一致。应当进行试生产及工艺验证工作，试生产应当包括全部转移的生产过程及质量控制过程。企业应当结合科研机构的原生产工艺文件，对生产企业执行的生产工艺文件进行比对评估，确保因生产条件等质量管理体系变化带来的风险已得到充分识别和控制，应当确保完成工艺验证或者确认等相关工作。并对相关的过程文件及报告进行审核。

对于部分参数（干燥时间）等的变更如何控制，还要看公司质量体系文件怎么规定，这个过程是否需要执行公司内部的变更程序 。

Q7：工艺规程中的关键参数如果是范围值，比如转速100-200r/min，这个极限需要确认吗？A7：需要确认，工艺规程的参数范围是指导生产的，如果有前期研究的数据来支持也是可以的。

Q8：增加产品批量，增加之前需要起进行风险评估，然后再进行工艺验证，那生产批量变更风险评估从哪些方面进行说明、描述和分析会全面？A8：先把批量变化带来的变化列个表格，变化前、变化后，在人机料法环测等几个方面把带来的变化全部列出来，然后逐个讨论这些变化可能带来的风险，用HACCP的方式来评估，这样就比较全面了。

Q9：对于相同型号的设备，在做工艺验证时，有没有必要每一台设备上面必须开展连续的3批，还是说只要这3批能将所有设备都覆盖上即可？A9：此类方式属于“族-分组”的方法，一般是用3+N-1的方法计算，如有3个相同设备，在一台设备上做3次，在其他设备上各做一次，总共5次。