家族性高胆固醇血症：究竟是少见病 还是常见病？

定义

家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传病，由LDL-C分解代谢中关键基因之一发生突变所致。FH临床综合征或表型有具体的临床标准界定，其严重程度决定应采取何种治疗。临床定义根据使用目的不同而略有差异。

遗传因素

DNA检测发现，FH患者常有以下三种基因功能性突变之一：

低密度脂蛋白受体(LDLR；有时叫apoB/E受体)基因突变，前蛋白转换酶枯草溶菌素9( PCSK9)基因的功能获得性突变，以及apoB基因(主要是APOB3500)突变。

这三种突变均可损害LDLR介导的LDL代谢。

大约80%的FH临床综合征(也称表型)确诊患者中可检测到这三种基因突变，20%-30%的疑似FH综合征患者中也可检出这些突变。只有一种突变的患者中，85%-90%为LDLR突变，2%-4%为PCSK9功能获得性突变，1%-12%为APOB突变。

很少一部分患者存在其他少见的致病性单基因突变。例如，6.2mmol/L。

● 患者或其家族成员有皮下胆固醇沉积(称为黄瘤，常发生于肌腱部位)。

● 患者或家族成员有早发型CHD。采用荷兰脂质临床网络诊断标准)，在瑞士的早发型急性冠脉综合征年轻患者中(平均50岁左右)，1.6%有疑似/确诊的FH。

● 家族成员中有早发型心脏性猝死。

空腹血脂测定

FH患者的空腹血脂测定结果以总胆固醇和LDL-C升高，伴HDL-C正常或偏低和甘油三酯(triglyceride, TG)水平正常为特点。

有肥胖、糖尿病或甘油三酯调控基因的其他突变者例外，这些患者的TG水平也可能升高。TG水平升高虽不能排除FH，但这种情况下也应考虑高甘油三酯血症的其他潜在原因。

基因检测

对于有黄瘤和/或基于下文标准临床诊断为纯合子FH的患者，可检测有无LDLR、APOB和PCSK9基因突变。

但必须意识到，基因检测的费用也许无法报销，而且有些公司仅测试一小部分突变。因此，基因突变评分为负不一定表示没有遗传缺陷。在纯合子患者中，基因检测也许有助于确定是否使用PCSK9抑制剂。

对于临床表现符合杂合子FH的成年人，基因检测对临床决策制定并没有太多帮助，因此其作用尚不确定。进行基因检测时应咨询脂代谢专家和/或遗传学家。

诊断

诊断杂合子FH的依据是基因检测或临床标准。检测到LDLR、APOB或PCSK9基因的致病性突变可证实诊断。

若没有条件开展基因检测或认为没必要做基因检测，可以采用荷兰脂质临床网络诊断标准，该标准基于以下方面进行评分：LDL-C水平、早发ASCVD的个人史、一级亲属中早发ASCVD或高胆固醇水平的家族史，以及个人和体格检查的表现。

图5  荷兰

脂质临床网络诊断标准：大于8分可以确诊，6-8分之间为可能诊断，3-5分为可疑诊断

另一个诊断标准是Simon Broome注册小组诊断标准，主要是英国在采用该标准。该标准将患者分为杂合子FH拟诊患者或确诊患者。

图6   Simon Broome注册小组诊断标准：同时满足a、b或c可以确诊；若只符合a、d或a、e则为疑诊（可能诊断）

AHA纯合子FH的临床诊断标准如下：治疗前LDL-C>500mg/dL(>13mmol/L)，或治疗后LDL-C≥300mg/dL(>8mmol/L)，并且10岁前发生皮下或肌腱黄瘤，或者父母均出现与杂合子FH相符的LDL-C水平升高

然而，需要注意，治疗前LDL-C