髓过氧化物酶表达与急性髓系白血病基因突变和预后的相关性研究

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观察髓过氧化物酶（MPO）在急性髓系白血病（AML）中的表达，探讨其与AML临床特征、基因突变、疗效和预后的关系。

回顾性分析233例初诊AML患者骨髓中原始细胞MPO表达的阳性率，根据MPO表达率不同将其分为MPO低表达组（MPO≤70%）与MPO高表达组（MPO>70%），并对两组患者的临床特征、基因突变、疗效和预后进行比较。

①233例AML患者中MPO低表达组121例（51.9%），MPO高表达组112例（48.1%）。NCCN预后良好组患者多为MPO高表达（χ2=32.773，P表1233例初诊急性髓系白血病患者临床特征临床参数MPO低表达组（121例）MPO高表达组（112例）统计量P值性别（例，男/女）64/5762/500.1420.706年龄［岁，M（范围）］54（3～92）46（2～82）-3.2930.001WBC［×109/L，M（范围）］18.22（0.69～371.58）14.86（0.78～429.50）-0.1840.854骨髓原始细胞比例［M（范围）］0.612（0.048～0.982）0.528（0.100～0.960）-1.4660.143FAB分型［例（%）］30.6380.000 M13（2.5）3（2.7） M260（49.6）91（81.2） M433（27.3）16（14.3） M524（19.8）2（1.8） M60（0）0（0） 无法分类1（0.8）0（0）NCCN危险度分层［例（%）］35.6410.000 预后良好组  inv（16）（p13q22）/CBFβ-MYH113（2.5）6（5.4）  t（8;21）（q22;q22）/RUNX1-RUNXT14（3.3）34（30.4） 预后中等组  正常核型79（65.3）53（47.3）  其他核型13（10.7）10（8.9） 预后不良组18（14.9）5（4.5） N/A4（3.3）4（3.6）Open in a separate window

注：N/A：无或缺失；MPO：髓过氧化物酶

2．基因突变分析：两组患者基因突变分析结果见表2。MPO低表达组DNMT3A基因（χ2=6.905，P=0.009）、RNA剪接复合物相关基因（SF3B1/SRSF2/U2AF1）（χ2=5.246，P=0.022）、RUNX1基因（χ2=4.577，P=0.032）、ASXL1基因（χ2=7.951，P=0.005）及TP53基因（P=0.004）突变发生率较高，而C-KIT基因（χ2=8.936，P=0.003）及CEBPA基因（χ2=12.340，P0.05）。

注：CEBPA：包括CEBPA单位点突变（CEBPAsm）及双位点突变（CEBPAdm）；SF：包括RNA剪接体复合物蛋白编码基因SF3B1、SRSF2及U2AF1

3．疗效分析：共176例患者可评估疗效，MPO低表达组和MPO高表达组首次诱导缓解（CR1）率分别为38.8%（33/85）和68.1%（62/91），差异有统计学意义（χ2=15.197，P影响急性髓系白血病患者首次诱导缓解、总生存和无进展生存的单因素分析临床参数首次诱导缓解总生存无进展生存OR（95%CI）P值HR（95%CI）P值HR（95%CI）P值年龄（≥50岁/髓过氧化物酶（MPO）表达对急性髓系白血病患者总生存（A）和无进展生存（B）的影响

101例正常核型AML患者中，MPO低表达组OS和PFS较MPO高表达组更差[2年OS率：31.1%对83.7%，χ2=2.895，P=0.089；2年PFS率：18.8%对45.8%，χ2=5.068，P=0.024]（图2）。无论Open in a separate window图2髓过氧化物酶（MPO）表达对正常核型急性髓系白血病患者总生存（A）和无进展生存（B）的影响讨论

有关MPO表达与AML疗效和预后的相关性，国内外少有文献报道，且所得结论存在争议。一项ECOG研究[7]发现在AML-M1患者中，MPO低表达组CR率明显低于MPO高表达组；Advani等[8]的研究发现MPO低表达是影响初诊AML患者CR和无病生存的唯一独立危险因素；然而，也有研究认为MPO与AML患者的CR、无事件生存（EFS）和OS均不相关[9]，甚至有的研究得出相反的结论[10]。

我们的研究结果显示，MPO表达与FAB分型相关，其中MPO高表达组中M2患者居多，而MPO低表达组M4/M5更多见。将所有AML患者根据NCCN指南进行危险度分层后发现MPO在三组中表达存在差异：预后良好组多为MPO高表达，而MPO低表达与预后不良核型相关。上述结果与Roberson等[9]和Kamijo等[11]的研究相似。

根据MPO表达的不同对初诊AML进行基因突变分析，我们发现MPO高表达组C-KIT及CEBPA基因突变更常见，尤其CEBPA双位点突变，而MPO低表达组DNMT3A及ASXL1基因突变比例较高，尤其所有9例TP53基因突变者均为MPO低表达。Tominaga-Sato等[12]在60例初诊正常核型AML患者中的研究发现CEBPA双位点突变与MPO高表达相关；Kamijo等[11]对164例初诊AML患者进行51种基因的靶向测序发现：MPO高表达组AML更易发生KIT基因及CEBPA基因双位点突变，而DNMT3A、TP53基因更常见于MPO低表达组，与本研究结论一致。除此之外，本研究我们还发现MPO低表达与RNA剪接复合物相关基因（SF3B1/SRSF2/U2AF1）及RUNX1基因突变相关（P值分别为0.022和0.032）。伴RNA剪接复合物相关基因突变的AML患者在Papaemmanuil等[13]的研究中被单独归为伴有染色质和（或）剪接调控子基因突变的AML，此类患者多为老年，初诊时白细胞及幼稚细胞较少，且对化疗反应不敏感、复发率高，预后差。RUNX1基因突变与AML不良预后相关，Mendler等[14]研究显示正常核型AML中RUNX1基因突变者极少伴随预后良好基因NPM1及CEBPA突变，其CR、OS及EFS率较RUNX1野生型者更低。

临床疗效方面，Kamijo等[10]的研究显示MPO高表达组诱导缓解率更高（86.0%对68.4%，P=0.013）；Matsuo等[3]研究发现MPO低表达组患者的CR率明显低于高表达组（64.1%对85.4%，P=0.001），并且多因素分析MPO低表达仍然是影响CR的独立危险因素。我们的研究结果与其一致。以上结果提示：临床可根据初诊时MPO的表达来快速区分具有诱导化疗失败高风险的AML患者，以便对此类患者尽早给予强化治疗干预。MPO高表达与高的CR率相关可能有以下原因：MPO高表达可以增加原幼细胞对化疗药物如阿糖胞苷的敏感性[15]；原幼细胞中MPO mRNA表达可以反映与化疗敏感性和预后相关的遗传学特征：MPO高表达多为预后良好核型AML，而MPO低表达与预后不良核型及伴多系病态造血的AML相关[16]。

生存分析结果显示，MPO高表达组OS及PFS率均明显优于MPO低表达组。Cox模型多因素分析证实MPO低表达是影响患者OS及PFS的独立预后不良因素。这与Matsuo等[3]及Advani等[8]的研究结果一致。为进一步明确MPO表达的预后价值，我们对其中的101例正常核型AML患者进行亚组分析，发现MPO低表达降低了正常核型AML患者的OS和PFS率。Matsuo等[3]的研究也证实即使在预后中危组和正常核型组AML，MPO低表达均预示不良的OS和PFS，而MPO高表达的正常核型AML甚至达到了与预后良好核型组相似的OS。MPO低表达对AML预后的不良影响尤其体现在