妊娠期D

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1 四川大学华西第二医院 产科 （成都 610041）, Department of Obstetrics, West China Second University Hospital, Chengdu 610041, China

1 四川大学华西第二医院 产科 （成都 610041）, Department of Obstetrics, West China Second University Hospital, Chengdu 610041, China

2 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室（四川大学） （成都 610041）, Key Laboratory of Women and Children’s Disease and Birth Defects of the Ministry of Education, Sichuan University , Chengdu 610041, China

血浆D-二聚体是纤维蛋白被纤溶酶降解时产生的特殊交联纤维蛋白衍生物，D-二聚体在妊娠期随孕周增加而增加，传统用于筛查正常人群静脉血栓形成的血浆D-二聚体参考值（≤0.5 mg/L）不适用于妊娠人群。因D-二聚体检测方法及计量单位不统一，目前尚无统一妊娠及产褥期D-二聚体正常参考值，各个地域或实验室，应通过大样本不同孕期血液样本凝血功能检测，建立自己的妊娠期不同孕周的D-二聚体参考值。现有越来越多研究探讨D-二聚体与妊娠静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）、妊娠期高血压疾病（gestational hypertensive disorders, GHD）、妊娠结局间的关联。本文就D-二聚体产生与测量、正常妊娠期D-二聚体参考值、D-二聚体与部分病理妊娠关联进行综述，加深临床医生对妊娠期D-二聚体的认识。

Plasma D-dimer, a special cross-linked fibrin derivative, is produced when fibrin is degraded by plasminase. During pregnancy, D-dimer increases along with the increase of gestational age, and the reference value of plasma D-dimer (≤0.5 mg/L) traditionally used for the screening of venous thrombosis in the normal population is not applicable to the pregnant population. Due to the lack of uniform D-dimer detection methods or measurement units, there is currently no unified D-dimer reference values for pregnancy or puerperium. Each region or laboratory should establish its own pregnancy D-dimer reference value for different gestational weeks through blood coagulation function testing of large numbers of samples of different gestational periods. More and more studies have been conducted to investigate the association between D-dimer and venous thromboembolism (VTE) during pregnancy, gestational hypertensive disorders (GHD) and pregnancy outcome. We reviewed, herein, the generation and measurement of D-dimer, the reference values of D-dimer during normal pregnancy, and the association between D-dimer and some pathological pregnancies, intending to help clinicians develop a more thorough understanding of D-dimer during pregnancy.

D-二聚体是凝血系统激活和纤维蛋白溶解的特异性指标，凝血酶裂解纤维蛋白原形成纤维蛋白单体，在活化的凝血因子ⅩⅢ及Ga2+作用下可溶性纤维蛋白单体相互聚合形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体凝块，纤溶酶降解交联的纤维蛋白，释放纤维蛋白降解产物。D-二聚体是血液中发现的最小的纤溶特异性降解产物，它只能在凝血酶形成和随后的交联纤维蛋白降解后产生，它的存在提示体内高凝状态和继发性纤溶亢进[1]。妊娠是一种特殊的生理平衡状态，为了适应妊娠和分娩，凝血和纤溶活性增强并维持在较高水平，促凝因子增加，血液系统呈高凝状态。随着大家对静脉栓塞性疾病的关注，尤其是近年来产科抗磷脂综合征相关的脐带血栓导致的胎儿宫内死亡增多[2]，许多产科医生对D-二聚体的关注度越来越高，但是D-二聚体升高在孕期的指导意义并不确切，这给医生和孕妇都带来了困扰和担心。因此，我们对D-二聚体在孕期的参考值及临床意义进行综述，期望通过综述大家能对D-二聚体有更加理性及正确的认识，重视其在产科中临床价值，各个地域或实验室通过自身大样本血液凝血功能检测建立不同孕周的参考值。

交联纤维蛋白在纤溶降解过程中产生D-二聚体，只有在先前已经形成交联纤维蛋白并且纤溶酶已经切割了该分子的情况下，D-二聚体才能存在于血浆中。D-二聚体的产生需要三种酶：凝血酶、激活的凝血因子ⅩⅢ和纤溶酶[1]。纤维蛋白原是由三对多肽链（Aα, Bß, γ）形成的分子量约340 kDa的对称性聚合体。连接两半分子的氨基末端形成纤维蛋白原的中心球状部分为E结构域；而羧基端则形成了分子的两个远端D结构域[3]。凝血酶作用于E结构域裂解纤维蛋白原产生纤维蛋白单体（纤维蛋白原单体A和B），纤维蛋白单体分子间通过D结构域和D-E结构域的非共价力结合在一起。活化的凝血因子ⅩⅢ共价连接D结构域，将可溶性纤维蛋白单体相互聚合形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体凝块。纤溶酶降解交联的纤维蛋白，释放纤维蛋白降解产物（fibrin degradation product, FDPs），从而暴露D-二聚体抗原表位[1]。识别FDPs中D-D结构域的单克隆抗体是检测D-二聚体的关键。最初的降解产物是高分子量的复合物，然后进一步降解，产生末端D-二聚体-E复合物。从血管内血栓形成开始，D-二聚体将在2 h内被检测到，半衰期约8 h[3]。

目前全世界大约有二十多种不同的定量分析方法在临床上使用[4]，常见检测方法有以下几种：自身红细胞凝集法（whole-bloodagglutination assays），它利用针对D-二聚体表位和红细胞表位的双特异性抗体进行检测，D-二聚体水平升高时，抗原抗体结合的增多而导致红细胞凝集。乳胶凝集法（latex agglutination assays），该方法将获得的单抗包被于乳胶颗粒上，当血中D-二聚体与乳胶颗粒发生抗原抗体反应时，致敏的乳胶颗粒发生絮状沉淀反应进行定性或半定量测定。乳胶免疫比浊测定法（latex immunotrurbidimetry），即在乳胶凝集法的基础上，利用自动凝血分析仪通过检测透射光强度的变化计算样本D-二聚体含量。酶联免疫吸附法 （enzyme-linked immunosorbent assays, ELISA）和酶联荧光分析法 （enzyme-linked immunofluorescentassays, ELFA）均为双抗体夹心定量检测。免疫金标法（immune colloidal gold），是将单克隆抗体吸附在多孔薄膜并黏放在有多层吸收垫的塑料盘上，被检标本加入后即与该抗体相结合，然后加入胶体金标记的抗体在薄膜上产生红色斑点，斑点与抗原呈比例。表1[3-5]列举了以上D-二聚体检测方法优缺点。针对不同片段制备的单克隆抗体对同一份血浆中不同片段的结合能力不同，目前尚无国际统一标准的单抗，也无统一的参考方法。不同的测试方法使用两种不同类型的单位来定量分析：一种为纤维蛋白原当量单位（fibrinogen equivalent units, FEU），它将D-二聚体的质量与纤维蛋白原的质量联系起来，相对分子质量为340×103。另一种为D-二聚体单位（D-dimer units, DDU），它仅与D-二聚体本身的质量有关，相对分子质量为195×103。不同的化验结果会产生1.75倍的差异，故D-二聚体所涉及的单位类型对于设定阈值和解释D-二聚体分析结果非常重要。除了这两种类型的单位，D-二聚体实验报告的量级单位也有多种形式。如1000 ng DDU/mL，可表示为1.0 mg DDU/L，1000 μg DDU/L，或1.0 μg DDU/mL；1750 ng FEU/mL，可表示为1.75 mg FEU/L，1750 μg FEU/L，或1.75 μg FEU/mL，通常建议直接采用制造商的单位，不建议进行形式和量纲的转换。

目前主要D-二聚体检测方法优缺点[3-5]

目前没有统一的测量D-二聚体的方法，也尚未建立妊娠各期单一的D-二聚体的正常参考值，这是困扰临床决策的主要原因。妊娠期血液高凝状态是妊娠对围产期出血所作的准备，此时D-二聚体正常生理改变趋势及正常参考值显得尤为重要。MORSE[6]纳入同一组孕妇进行妊娠期D-二聚体水平的研究，以当时实验室D-二聚体正常水平Study on mass concentration range of D- dimer during pregnancy

妊娠期D-二聚体质量浓度范围的研究