CYP3A4酶抑制剂的药物学价值

图1. 常见的CYP3A4药物底物。

由于肠道和肝脏代谢的首过效应，一些作为 CYP3A4 底物的药物口服（但不是静脉内）生物利用度低。这些底物的生物利用度会因 CYP3A4 的抑制、诱导或饱和而显著改变。CYP3A4的底物包括对乙酰氨基酚（扑热息痛paracetamol）、可待因（codeine）、环孢菌素（cyclosporin）、地西泮（diazepam）和红霉素（erythromycin）（图1）。CYP3A4还代谢一些类固醇和致癌物。很多药物都会直接被CYP3A4失活。

需要注意的是，虽然许多药物会被CYP3A4灭活，但也有一些药物会被该酶激活。一些化合物，例如某些药物和葡萄柚汁中存在的呋喃香豆素（furanocoumarins），会干扰CYP3A4的作用。因此，这些物质可以增强或削弱那些被CYP3A4影响的药物作用。CYP3A4活性即可被诱导（加强），也可以被抑制，诱导和抑制过程，都会改变体内存在的药物浓度及其药代动力学特征。许多物质被CYP3A4生物激活以形成其活性化合物，许多原毒素被毒化成有毒形式。CYPA34药物底物总结见表1。

表1. CYP3A4药物底物

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CYP3A4对于疾病的影响

在疾病状态下，CYP3A4介导的药物代谢的固有变异性可能会因许多因素而加剧，包括肝脏血液动力学、肝细胞功能、营养、循环激素以及药物相互作用的改变 。[2,3] 人们也越来越认识到，与一系列疾病状态相关的炎症介质能够对 CYP3A4基因表达产生深远影响 。[2]

患有炎症的患者，尤其是急性期蛋白升高的患者，例如C反应蛋白(CRP)，已在他们的身上观察到CYP3A4功能降低。[2] 这种发现在癌症患者中具有临床意义，因为肿瘤可能是全身循环细胞因子（cytokines）的来源 。[3] 急性全身性缺氧（例如，慢性呼吸或心功能不全）似乎会上调 CYP3A4活性。[9]

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CYP3A4抑制剂药物的发展

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CYP3A4抑制剂在药物-药物作用中的影响

尽管CYP3A4诱导剂也是药物发展的一个领域，但涉及CYP3A4药物的开发却绝大多数集中在它的抑制剂上。CYP3A4抑制剂的研究，显然是药物-药物相互作用（DDI, Drug-drug interactions）领域内的一个重要课题。药物-药物相互作用很重要，因此是向患者推进新化学实体（NCE, new chemical entity）药物的主要问题。一项研究发现，与药物有关的死亡占医院环境中所有死亡人数的 7%。[10] 在这方面，药物相互作用是一个重要问题。尽管涉及一些药效学问题，但很大一部分药物相互作用本质上是药代动力学的。

药物转化为产物，通常称为代谢物。相对于母体药物分子，代谢物的药理活性可能未改变，也可能失去部分或全部药理活性，甚至更具活性或有毒。在两种药物的相互作用中，一种有时被称为“肇事者”，另一种被称为“受害者”（图 2）。竞争性抑制剂和不可逆的抑制剂会减弱药物代谢，从而产生特定的影响。

图2. 肇事者药物与受害者药物之间的药物-药物相互作用。

了解CYP酶诱导的药物-药物作用，对于增加药物安全性来说非常重要。不利的药物-药物作用应该进行充分调查并避免。但这篇文章中，我们更关注的是通过抑制CYP3A4来实现某些治疗目的的手段，即将治疗剂的角色赋予CYP3A4抑制剂。

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CYP3A4抑制剂种类

酶抑制剂主要有两类：可逆和不可逆抑制剂。可逆酶抑制剂可分为竞争性、非竞争性或混合抑制剂。将可逆酶抑制剂药物分为这三组取决于这些抑制剂与酶结合的位点，以及它相对于底物的结合顺序。竞争性抑制剂与底物竞争酶的活性位点；非竞争性抑制剂在另一个位点而不是活性位点与酶结合，不与天然底物竞争活性位点；在混合抑制的情况下，抑制剂和底物可以同时结合到酶的活性位点。

许多药物正是基于CYP3A4 抑制剂的机制发挥其药理学作用的。其中不可逆 CYP3A4 抑制剂药物及其相关机制，对于合理使用治疗药物非常重要。[11] 基于机制的 CYP3A4 抑制可以降低药物在肝脏和肠道中的首过清除率，从而极大地改变药代动力学行为。

迄今为止，已确定的具有临床重要作用机制的CYP3A4抑制剂主要包括：

大环内酯类抗生素（如克拉霉素clarithromycin、红霉素erythromycin等）

抗HIV药物（如利托那韦ritonavir、地拉韦定delavirdine）

抗抑郁药（如氟西汀fluoxetine、氟伏沙明fluvoxamine）

钙通道阻滞剂（如维拉帕米verapamil和地尔硫卓diltiazem等）

类固醇及其调节剂（例如孕二烯酮gestodene和米非司酮mifepristone）

大环内酯类抗生素（如克拉霉素clarithromycin、红霉素erythromycin等）

抗HIV药物（如利托那韦ritonavir、地拉韦定delavirdine）

抗抑郁药（如氟西汀fluoxetine、氟伏沙明fluvoxamine）

钙通道阻滞剂（如维拉帕米verapamil和地尔硫卓diltiazem等）

类固醇及其调节剂（例如孕二烯酮gestodene和米非司酮mifepristone）

大量含乙炔基的化合物，特别是孕二烯酮gestodene、炔诺酮norethisterone、炔雌醇ethinyl estradiol和炔诺孕酮norgestrel等合成类固醇（图3），会导CYP 失活。[12] 大多数使CYP失活致的炔烃是端基乙炔。

图3. 炔基类固醇CYP3A4抑制剂化学结构。

三种格列酮：曲格列酮troglitazone、罗格列酮rosiglitazone和吡格列酮pioglitazone，也是 CYP3A4 抑制剂。在分子结构上，三种格列酮都具有 2,4-噻唑烷二酮结构单元（图4）。

图4. 格列酮类CYP3A4抑制剂化学结构。

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CYP3A4抑制剂作用机理

很多CYP3A4 抑制剂的作用机理在于他们与CYP3A4之间的不可逆作用，形成活性代谢中间体（MI, metabolic intermediates）。有些活性MI的产生机理已经研究清除，例如地尔硫卓（diltiazem）、尼卡地平（nicardipine）和维拉帕米（verapamil）。他们都是钙通道阻滞剂，都含有叔胺官能团。这些叔胺可以与CYP3A4受体上的活性结合点，通过N-脱烷基化作用，从而形成活性代谢中间体。[13]

图5. 含叔胺基团的钙通道阻滞剂化学结构。

具有14元环的红霉素（erythromycin）、克拉霉素（clarithromycin）、醋竹桃霉素（troleandomycin）和竹桃霉素（oleandomycin）等大环内酯类药物（图6）可被CYP3A4代谢，通过N-去甲基化形成反应性亚硝基化合物，与CYP相互作用产生MI复合物。[14]

图6. 含N,N-二甲基结构的大环内酯类药物化学结构。

然而，对于大多数已知的 CYP3A4 抑制剂，它们的活性 MI、生物活化和灭活途径，在很大程度上是未知的。CYP3A4 介导的几种蛋白酶抑制剂的代谢会产生未知的反应性代谢物，然后使 CYP3A4 失活。

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CYP3A4抑制剂药物

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Ritonavir

图7. Ritonavir化学结构。

Ritonavir（图7）是一种 HIV 蛋白酶抑制剂。虽然它最初是作为一种独立的抗病毒药物开发的，但现在更常用作其他蛋白酶抑制剂的增强剂，例如Paxlovid中作为nirmatrelvir的增强剂。又如，ritonavir不是针对丙型肝炎病毒(HCV) 感染的活性抗病毒剂，但它被添加到联合疗法中作为增强剂用于治疗HCV感染。

Ritonavir是肠道和肝脏中的CYP3A4的有效抑制剂。它是一种II型配体，完全适合CYP3A4活性位点空腔，并通过分子结构中噻唑环上的氮原子不可逆地与血红素铁结合，从而降低蛋白质的氧化还原电位，并阻止其被它的氧化还原伙伴细胞色素P450还原酶（cytochrome P450 reductase）的还原 。[15]

简单地说，ritonavir以一己之力破坏了CYP3A4的氧化能力，因此阻止了它对于其它抗病毒蛋白酶抑制剂药物的氧化代谢。除了抑制CYP3A4这种机理之外，ritonavir还可能通过P-糖蛋白和MRP外排通道限制细胞转运和其他蛋白酶抑制剂的外排发挥作用。[16] 因此Ritonavir可增加其他蛋白酶抑制剂（如Paritaprevir）的血浆药物峰浓度和谷浓度，以及总体药物暴露量。

美国肝病研究协会(AASLD) 和美国传染病学会(IDSA) 指南推荐ritonavir增强联合疗法作为肝硬化基因1a/b型 HCV患者的一线疗法。

Ritonavir与Ombitasvir、Dasabuvir和Paritaprevir 一起存在于固定剂量组合（FDC, fix-dose combination）产品Viekira Pak（图8）。Viekira Pak于2014 年12月首次获得批准，适用于治疗无肝硬化或有代偿期肝硬化的基因1b型HCV，与利巴韦林（Ribavirin）联合用于治疗无肝硬化或有代偿期肝硬化的基因1a型 HCV。

图8. Viekira Pak ® 活性成分化学结构。

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Cobicistat

Cobicistat是一种CYP3A抑制剂，用于增加atazanavir或darunavir与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染时的全身暴露。

Cobicistat以商品名Tybost ® 销售，适用于治疗HIV 感染。虽然它没有任何抗 HIV 活性，但cobicistat通过抑制CYP3A充当药代动力学增强剂，因此增加了共同给药的药物的全身暴露。Cobicistat用于增加阿扎那韦 （atazanavir）或地瑞那韦（darunavir）（每日一次给药方案）与其他抗逆转录病毒药物（ARVs, anti-retrovirals）联合治疗 HIV-1 感染的全身暴露。在不增加剂量的情况下增加抗逆转录病毒药物(ARV)的全身暴露量，可实现更好的治疗效果并减少副作用。

— 总结 —

广泛的底物选择性使CYP3A4易受各种药物可逆或不可逆（基于机制）抑制。当某些治疗药物被CYP酶转化为能够与CYP3A4蛋白或血红素部分共价结合的反应性代谢物时，由于酶失活或络合，会发生不可逆的CYP3A4抑制。许多治疗药物已被确定为基于机制的CYP3A4抑制剂。

因此在药物研发中，涉及CYP影响的药物-药物作用（DDI）一直都是受到高度关注的研究内容。然而Paxlovid的问世却有一些反其道而行之的意味，刻意去寻求CYP3A4的抑制，这种策略可以算得上是一步险棋，稍有疏忽就有可能踏入DDI的雷区。

因此有目的地抑制CYP3A4的战略，多发生在抗HIV病毒这样的艰巨挑战中。而如今对抗Covid-19危局中，ritonavir与nirmatrelvir的联合治疗，也算得上非常情况下的险中求胜。人们还需要进行更多的药物警戒（PV, Pharmacovigilance，亦称药物安全监视）研究和数据获取，以加深了解CYP3A4抑制剂有可能造成的药物不良反应（ADR，Adverse Drug Reactions）。

然而随着人们在这个领域研究的不断加深，趋利避害地利用CYP3A4抑制（甚至是活化），将会为药物的开发开辟出一片新的广阔天地。

参考文献：（上下滑动查看更多）

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[15] Sevrioukova IF, Poulos TL: Structure and mechanism of the complex between cytochrome P4503A4 and ritonavir. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 26;107(43):18422-7.

[16] Hull MW, Montaner JS: Ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV therapy. Ann Med. 2011 Aug;43(5):375-88.

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