如何做一个合格的临床试验稽查小能手

根据ICH-E6的定义，所谓稽查（Audit），是由一个独立的稽查部门对临床研究进行的一种系统的审核。不但要审核临床研究的实施过程，还要审核临床研究的有关记录，以此判断临床研究的实施过程以及数据的记录、分析、报告是否符合临床研究方案、公司SOP，GCP和有关法规的要求。　

根据国内《药物临床试验质量管理规范（2020年第57号）》的定义，稽查，指对临床试验相关活动和文件进行系统的、独立的检查，以评估确定临床试验相关活动的实施、试验数据的记录、分析和报告是否符合试验方案、标准操作规程和相关法律法规的要求。

如果单从稽查的定义来看，很难了解其到底是在做什么。实际上，稽查同CRA平时所做的事情差不多。二者都是质量控制，只是质量控制的角度不一样而已。

稽查有几种不同的形式。有CRO的稽查部门对内部进行稽查，也有申办者（药厂、器械厂）的稽查部门对CRO进行稽查，或申办者对直接承担的临床研究进行的稽查。申办者也可以委托专门的CRO进行稽查。药政管理部门对申办者、CRO和伦理委员会进行稽查，这种稽查称作视察 （Inspection）。　　

刚从事CRA的朋友遇到稽查，往往会有些慌乱，因为不知道稽查会查什么。实际上，稽查所审核的内容，同CRA平时监查所做的工作十分相似。只要平时监查工作做好了，就不用太担心稽查。　

《药物临床试验质量管理规范（2020年第57号）》中规定临床试验的稽查应当符合以下要求：

（一）申办者为评估临床试验的实施和对法律法规的依从性，可以在常规监查之外开展稽查。

（二）申办者选定独立于临床试验的人员担任稽查员，不能是监查人员兼任。稽查员应当经过相应的培训和具有稽查经验，能够有效履行稽查职责。

（三）申办者应当制定临床试验和试验质量管理体系的稽查规程，确保临床试验中稽查规程的实施。该规程应当拟定稽查目的、稽查方法、稽查次数和稽查报告的格式内容。稽查员在稽查过程中观察和发现的问题均应当有书面记录。

（四）申办者制定稽查计划和规程，应当依据向药品监督管理部门提交的资料内容、临床试验中受试者的例数、临床试验的类型和复杂程度、影响受试者的风险水平和其他已知的相关问题。

（五）药品监督管理部门根据工作需要，可以要求申办者提供稽查报告。

（六）必要时申办者应当提供稽查证明。

下面是临床试验数据稽查中最容易被关注和被发现的问题汇总，不论是申办方还是中心，不论是研究者还是CRA、CRC,了解这些问题，对保障临床试验质量、提高临床试验效率，都将起到事半功倍的作用。

知情同意问题

知情同意是临床试验项目的起点，知情同意书是保障受试者权益最重要的文件，因而，与知情同意和知情同意书相关的问题，都是稽查首要关注的问题。

稽查中，最常见的此类问题主要有：

1、未获得受试者知情同意，或使用了错误版本的知情同意书。

2、知情同意书丢失或不完整却没有任何相关的书面解释；

3、受试者没有亲自签署日期；

4、筛选失败的受试者没有知情同意书；

5、试验方案修改后，知情同意书没有及时修改；

6、知情同意书修改后，没有被伦理委员会批准，就开始使用；

7、受试者未能及时签署修改后的知情同意书。知情同意书更新了，受试者在回访的时候，忘记及时签署新的知情同意书，这是经常发生的问题。

8、知情同意的过程没有记录在原始病历里；

不但每位受试者都要签署知情同意书，还要在病历里面记录签署知情同意书的过程，表明受试者已经给予了充分的时间来阅读和理解知情同意书，并给予了足够的机会来询问有关问题。只是若干年前的稽查最常发现的问题，现在几乎所有的试验基地都做得很好了。很多试验基地都有专门的模板来记录签署知情同意书的过程。

9、知情同意书的内容未能涵盖有关法律法规所规定的所有内容；

知情同意书的内容必须涵盖GCP对知情同意书的所有要求，否则就不能认为受试者是被充分知情。例如ICHE6规定知情同意书必须涵盖20条内容，需要一一进行核对。

10、受试者未签署知情同意书之前，就开始了临床研究。

需要注意的是，受试者签署知情同意书以后，才可以开始筛选过程。但有些预筛选是在签署知情同意书之前就开始的。对于这样的预筛选，一定要谨慎，最好在方案里讲清楚。事实上，一些方案要求采用受试者筛选前的一些特殊检查或实验室检查的结果。

11、知情同意书是研究者同受试者谈的，有研究者的签字，但是，研究者的签字不是在同一天，这也是常见的问题。

向伦理委员会报告问题

通常情况下，临床试验中发生的某些事件或事项必须向伦理委员会及时报告，例如：

1、非预期的、相关的严重不良事件(包括该项临床试验其他中心发生的)；

2、本中心发生的可能影响受试者的安全的重大的方案违背；

3、本中心发生的严重不良事件；

4、该中心因试验质量问题，被申办方通知暂时停止入组；

5、由于严重违反GCP，该中心的临床研究被申办方终止。

文件资料保存问题

1、临床研究的资料没有保存到临床研究结束后5年/医疗器械或体外诊断试剂保存10年；

2、受试者的筛选、入选登记表没有保存；

3、没有储存在安全可靠、只有研究团队成员可以进入的地方；

4、未经研究者许可，将临床试验文件带回办公室或家中；

5、“防虫、防火、防盗”三防措施不足。

试验药品管理相关问题

临床研究相关人员，尤其是CRA，必须牢记以下试验药品管理原则：从药品的接收，到药品的派发、回收，再到药品的销毁，每一片药品都要在不同的表格上进行记录，最后每一片药都要对得上。

与研究者授权表相关的问题

让合格的研究人员参与临床研究，是保证受试者权益的前提。稽查人员会对研究人员职责表里面的每一位人员进行翻来覆去的核对，直到查出问题为止。每一位参与临床研究的人员，必须有相关的培训记录。没有培训记录，说明不合格。这个培训记录必须发生在研究人员参与临床研究之前。国内有很多的CRO公司，水平参差不齐。对培训记录的重视程度，往往是专业CRO和不专业的CRO的一个分水岭。外企对CRO的稽查，CRA的培训记录也是重点的稽查内容。培训记录包括ICH-GCP的培训记录，临床研究方案的培训记录，某些特殊检查的培训记录等等。

主要的稽查内容包括：　

1、研究者的简历和行医执照

简历是否是两年以内的?是否有最新的GCP培训记录?是否有临床研究经验?

2、培训记录：包括GCP培训记录和项目相关的培训记录。

3、授权表是否填写完整?是否有人从事了超出授权表的工作?

4、授权表的签名与原始病历和文件上签名的核对。

原始病历记录完整性问题

例如：

受试者体格检查的记录没有研究者的签字；

不良事件仅仅记录在不良事件报告表里，在原始病历里没有记录；

病历报告表记录的信息同原始病历的记录不一致；

对更换用药剂量的原因未作记录；

原始病历上没有记录患者的生命体征。

PI是否亲自对临床研究进行操作和管理

例如：

1、研究者没有对Study Coordinator（临床研究协调员）或者研究护士进行指导和培训；

2、研究者没有阅读来自CRA、申办方或伦理委员会的信件或通讯；

3、研究者对不良事件没有进行评估等。

方案违背的问题

方案违背（Protocol Deviation）的发现、记录和处理，也是稽查最常关注的内容之一。

例如：

1、没有按照方案的要求进行体格检查、实验室检查、心电图检查等；

2、未能按照方案的要求报告不良事件或严重不良事件；

3、没有及时审阅实验室检查报告并对异常值进行判断；

4、筛选受试者没有严格遵守入选和排除标准；

5、给不合格的受试者派发临床研究药品；

6、派发药品的剂量与方案要求的剂量不一致等。

实验室检测问题

1、报告缺页；

2、研究者没有在本地实验室报告上签名和( 或) 日期，或没有及时签署报告，且间隔时间较长；

3、使用印章代替手写签名；

4、对NCS/CS（异常无临床意义/异常有临床意义）医学判定不准确，或反复修改；

5、没有在医嘱上勾选方案要求的全部检查项目；

6、生物标本发生溶血、泄 漏，导致关键项目无法检测或可疑结果无法复测；

7、研究护士提前1天甚至几天准备好条码和试管，导致系统和记录中显示其采样时间超窗；

8、没有记录准确的采血时间；

9、未能及时送样，且未妥善保存，无相关记录。

数据记录问题

1、研究者和CRA没有确认病例报告表数据的准确性和完整性、可读性，以及遗漏、不符和修改项是否按照医院流程、SOP和GCP处理妥当；

2、研究者已授权CRC转录CRF（病例报告表），CRC转录CRF后仍代研究者签字；

3、 研究者没有及时对试验数据的记录进行确认，特别是入组前筛查数据。

仪器设备的使用和维护问题

1、缺失仪器保养、维修、校验记录和档案等文件；

2、更换试剂盒或仪器后，没有及时在机构备案。

药品和血样的保存问题

1、没有储存在安全可靠、只有研究团队成员可以进入的地方；

2、温度记录上没有 明确储存冰箱号码和地点；

3、为了第2天入组受试者给药方便，提前将试验药品放置在易取不受控的地点；

4、销毁记录缺失或不完整，或与用药记录、库存记录无法对应；

5、 温度记录仪没有经过校验；

6、在周末和法定假日，试验药品没有温度监控和记录，也没有任何温度异常的报警措施。

完成每个试验中心的稽查后，根据相关稽查标准操作流程的规定，在回到办公室后的一定时限内，使用最新模板完成全面的稽查报告，内容包括稽查活动的范围、主要稽查问题和稽查所见。稽查报告的完成通常不会晚于稽查结束后的一个月。稽查报告发出后，监查员、试验协调员和任何其他主要试验中心人员应讨论稽查问题并决定每个稽查问题的回复。回复中应包括针对稽查问题的合理的纠正和预防措施（CAPA）。申办者的稽查标准操作流程通常包括CAPA准备、审阅、批准、跟进及完成的流程。