细胞信号通路详解之ATM信号通路

ATM还与c-Abl原癌基因的蛋白产物相互作用。这种非受体酪氨酸激酶参与多种应激反应，包括SAPK (应激激活蛋白激酶)、Rad51和p73的激活。c-Abl激活SAPK后，c-Jun被激活，在细胞存活中起重要作用。c-Abl还磷酸化Rad51，后者进一步参与DNA修复和重组过程。活化的c-Abl也可能通过上调p73(一种促凋亡蛋白和p53同系物)来促进细胞凋亡。ATM还与AP3B2(与适配器相关的蛋白复合物-3、-2亚基)相互作用，后者是一种与神经元细胞突触囊泡运输有关的-适配器蛋白的神经元同源物。在IR(电离辐射)作用下，ATM磷酸化丝氨酸490和498上的ATF2(激活转录因子-2)。ATM磷酸化ATF2导致其与γ-h2ax和MRN组分快速共域进入IRIF(ir诱导的病灶)。ATM还磷酸化IKappaB-Alpha，因此在NF-KappaB的激活中发挥重要作用。ATM也磷酸化并激活Chk1，Chk1磷酸化TLK1(如激酶1)。TLK活性被DNA损伤和复制抑制剂迅速抑制。Chk1还使蛋白磷酸酶CDC25C上的一个保守位点(Ser-216)磷酸化，使其失活并与14-3-3蛋白结合。因此，失活的CDC25C无法去除CDC2的tyr15上的抑制性磷酸基团，从而阻止有丝分裂的进入。ATM也使FANCD2(Fanconi贫血互补组d2)蛋白磷酸化，从而导致S期阻滞。

BRCA1也被蛋白激酶ATM激活，在DNA损伤后启动细胞周期变化。BRCA1在物理上与Chk1相互作用，并在DNA损伤后刺激其活性。红外诱导的Rad9过磷酸化也依赖于ATM。Rad9的Ser (272)被ATM直接磷酸化。ATM还在体外和体内磷酸化CREB(cAMP反应元件-结合蛋白-1)，使其在应激诱导区对IR和H2O2产生反应。DNA损伤后atm介导的CREB磷酸化可调节CREB依赖的基因表达，ATM-CREB通路的失调可能导致神经退行性变。ATM也磷酸化BID(BH3相互作用域死亡激动剂)。这种磷酸化是细胞周期检查点控制的下游功能所必需的。ATM似乎在端粒的维护和复制中也有作用。Ataxia-毛细血管扩张症(Ataxia-Telangiectasia, Ataxia-Telangiectasia)是一种常染色体隐性遗传病，由ATM基因突变引起，特点是进行性小脑共济失调、癌症易感性、眼皮性毛细血管扩张和可变免疫缺陷。抑制ATM可能使修复熟练的癌细胞对放疗和化疗敏感。以ATM通路为靶点甚至可能对目前的癌症治疗产生选择性。然而，这一假说的真正检验还有待于开发出更有效、更具体的ATM抑制剂。

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