还原胺化 ｜ 如何选择？

氢化试剂[NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3]对水和空气敏感，并且会释放硼烷和氢气，这是这些试剂存在对缺陷。

此外，氰基硼氢化钠(NaBH3CN)的还原需要专门处理高毒性反应副产品，例如HCN。

H 2 ,Pd/C

化学过程需要考虑原子经济性和尽可能减少废弃物的产生。使用氢气作为还原试剂进行还原胺化，可以说是最为理想的。

但是，用氢气进行还原胺化也存在很大的缺点：选择性差。使用 H 2 ,Pd/C体系时，一些易于还原的基团(例如羰基，硝基，芳环上的氯、溴等)、保护基（例如苄基、Cbz等）都可能受到影响，而产生副产物。

即使在室温和低压条件下， H 2 ,Pd/C应用与还原胺化也是低效并且低选择性的。

CO/Rh体系

一氧化碳（CO）在工业上应用广泛，是一个便宜易得的气体。

CO/Rh系统的主要优点是没有外部氢源，这为该方法提供了独特的选择性，Rh催化剂所促进的CO既可以作为还原剂，又可以作为氧原子的清除剂。在这个体系中，副产物只有二氧化碳，反应后只需要释放气体即可，无需额外的纯化操作。

在该体系中，一氧化碳是剧毒、易燃物，因此使用过程需要做好安全防护措施。

上表，汇总了五个还原试剂的理化特性与区别，从中我们可以一览这些试剂的特点。

还原胺化试剂应用上的区别

了解了还原试剂的特性后，我们再看看这些试剂在实际还原胺化应用上的区别。

从上表数据中可知， H 2 ,Pd/C体系选择性差，导致其在还原胺化中难以获得期望还原胺化产物，在11个例子中，仅两个产物可以获得60%以上收率，而大部分化合物则是由于副反应的存在（脱苄、脱卤、过还原等）没有得到期望产物。

硼氢化钠( NaBH 4)只有在给电子芳胺和芳基醛类型底物的还原胺化中给出较好的结果；氰基硼氢化钠( NaBH 3 CN)在硼氢化钠( NaBH 4)基础上，还可以高效还原苯胺类型底物； NaBH(OAc) 3在前两者基础上，还以对酮与苄胺、脂肪醛与对甲氧基苯胺类型底物进行有效的还原胺化。从这些结果可知，选择性与适用范围顺序为： NaBH(OAc) 3>( NaBH 3 CN)>( NaBH 4)。

相对而言， CO/Rh系统则在多种类型的反应底物中，都给出了很好的还原胺化结果，尤其值得注意的是，该系统对酮与二级胺的还原胺化给出了接近定量的产率。

优化还原胺化条件

根据文献报道，添加一些试剂（例如四氯化钛，钛酸四异丙酯，乙酸等）可以有效低提高还原胺化的效率。

从上图表中，经过条件优化后， 氢化试剂[NaBH 4 , NaBH 3 CN, NaBH(OAc) 3 ]可以还原的底物范围得到了很大拓展。 H 2 ,Pd/C体系虽然还是选择性差，但是可以对某些类型底物还原胺化得到相应的产物。表现最为优异的还是 CO/Rh系统，其在合成大位阻胺的还原胺化中具有强大的作用。

还原胺化在药物合成中的应用

下面，我们通过一些药物合成中还原胺化的反应，进一步了解这些还原试剂的应用。

Suvorexant

Pramipexole

从这例子中，可以看到不同是还原试剂以及试剂用量对还原胺化的影响。

Sertraline

上述例子，也可以得知，使用不同是试剂与反应条件，最终反应的效率、产率差别很大。

Rivastigmine

这是一个简单的小分子药物，主要由Teva制药或Novartis药业生成，用于治疗Alzheimer病（老年痴呆）和Parkinson病症。关于该药物分子还原胺化的研究有很多。

分步还原胺化，通过手性拆分得到所需构型化合物：

先与二甲胺进行还原胺化，再经手性拆分与官能化；或者先进行官能化，接着与二甲胺还原胺化，最后通过手性拆分，得到目标化合物：

通过引入手性辅基还原胺化：

催化不对称还原胺化：

通过该例子，我们可以得知还原胺化方法的多样性，通过使用不同的方法，可以有效低制备所需化合物。

评述

还原胺化在有机合成药物化学等领域，具有重要的应用价值。学习并掌握该类型反应的相关知识与技巧，有助于我们更好地进行还原胺化操作。返回搜狐，查看更多