【衡道丨病例】Castleman病合并惰性T淋巴母细胞增生如何诊断？

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今天就来看看由于腾老师带来有关Castleman病合并惰性T淋巴母细胞增生的诊断与鉴别诊断内容吧。欢迎各位病理同仁投稿，分享学习、工作所得。

上海交通大学医学院瑞金医院

病理科医师 于腾

Castleman病（Castleman disease, CD）是一组在临床表现和病理特征上存在高度异质性的淋巴组织增殖性疾病。由于CD具有与病毒感染、肿瘤及自身免疫性疾病等相重叠的临床表现及病理特征，因此对于临床及病理医生，该类疾病在诊断与鉴别诊断方面具有挑战性。值得注意的是，有相当一部分CD病例合并有非肿瘤性的惰性T淋巴母细胞增生，在诊断CD过程中如何从形态学到辅助手段甄别该类合并的病变，以及如何避免将其过诊为T淋巴母细胞性淋巴瘤，也将在本文中一并阐述和讨论。 

 临床特点：

1：临床分类

根据病灶分布情况分为单中心型CD（unicentric Castleman disease, UCD）和多中心型CD（multicentric Castleman disease, MCD），后者基于人类疱疹病毒-8（HHV-8）的感染状况以及是否合并副肿瘤综合征细分为HHV-8相关性MCD、特发性MCD（idiopathic multicentric Castleman disease, iMCD）以及POEMS相关性MCD。其中iMCD进一步细分为TAFRO-iMCD和iMCD非特指。POEMS相关性MCD与TAFRO-iMCD的临床表现均具有特定的全身性综合征，临床判定标准如表1、2。

表1：POEMS

表2：TAFRO

2：临床表现

CD临床表现多样，无痛性淋巴结肿大最为常见。UCD累及单个或单一区域淋巴结，多见于20~30岁年轻患者，病变淋巴结通常体积很大（既往被命名为巨大淋巴结病），生物学行为呈惰性，预后较好。MCD表现为多个区域淋巴结肿大，常发生于40~60岁中老年患者，具有转化为浆细胞瘤或淋巴瘤的倾向并合并多种并发症，临床表现多种多样，从轻微的临床症状到危及生命的细胞因子风暴、器官衰竭和死亡均可能发生。伴TAFRO综合征患者的临床症状最为严重，以血小板减少、全身水肿、骨髓纤维化、肾功能不全、肝脾肿大为特征性表现，临床进程极具侵袭性。此外，MCD常常伴有实验室检查异常，包括白细胞增多、贫血、血小板增多或减少、血沉升高、C反应蛋白和纤维蛋白原升高、高球蛋白血症和低蛋白血症。

 病因学：

UCD病因尚未明确，其发病机制可能是由肿瘤间质细胞克隆性增殖及获得性突变引起的。滤泡树突细胞（follicular dendritic cells, FDCs）的克隆性增殖是UCD病因的驱动因素之一。UCD淋巴结内常可见到间质细胞过度生长、FDCs增生和发育不良，FDCs的发育不良会导致CXCL13过表达，影响正常淋巴细胞的运输。此外，UCD患者的同一淋巴结区域出现合并/进展为FDCs肿瘤，支持FDCs增生作为UCD发病机制的主要驱动因素。在一项全基因组测序研究中发现，UCD病变淋巴结的间质细胞中存在PDGFRB突变，并且相较于其他类型的实体肿瘤及淋巴造血系统恶性肿瘤，该突变在UCD中具有特异性，强烈提示UCD的发病机制很可能是由间质细胞突变导致的克隆性增殖。

MCD的发病机制可能由多种致病因素综合作用导致细胞因子及趋化因子风暴，其中白介素-6升高是最重要的驱动因素，可导致机体淋巴组织增生异常、免疫调节失调、高炎症反应状态，从而导致疾病的发生和进展。目前已发现的较常见的致病因素包括自身免疫性因素、副肿瘤综合征、病毒感染性因素以及炎症因子失调。

 形态学诊断要点：

根据组织病理学特征，CD可分为透明血管型（hyaline vascular, HV）、浆细胞型（plasma cell, PC）和混合型。HV型多见于UCD患者，镜下表现为滤泡发育不良、生发中心退变、套区增宽围绕生发中心呈“洋葱皮”样结构、淋巴窦消失或纤维化，另一特征是滤泡间区内高内皮静脉增生伴透明样变，可穿入生发中心，呈“棒棒糖”样外观；PC型多见于MCD患者，尤其HHV-8相关性MCD最为常见，镜下表现为滤泡增生和浆细胞浸润，滤泡间区的透明血管及“洋葱皮”样排列较少，淋巴窦保留。混合型较少见，兼具上述二者特征。

病例展示——CD，HV型

图1. 淋巴结基本结构被破坏，被膜增厚，窦区消失，被大小不等的增生的淋巴滤泡所取代，间质广泛纤维胶原化。

图2. 淋巴滤泡生发中心萎缩，套区细胞明显增生，两者之间边界欠清晰，副皮质区高内皮静脉增生。

图3. 淋巴滤泡萎缩的生发中心内仍然可见残存的中心样细胞及中心母细胞，此外生发中心内穿插有增生的套区细胞及玻璃样变的胶原。

图4. 套区增生的小淋巴细胞深染、密集，细胞形态规则，其间可见形态不典型的滤泡树突细胞及玻璃样变的胶原。

图5. 增生的血管透明样变，并穿插于淋巴滤泡结构。

图6. 低倍镜下滤泡间区可见深染淋巴细胞聚集区域（红色双向箭头所指区域），该区域两侧淋巴滤泡结构保留完整，提示该区域内的细胞生长方式较为局限，不具有破坏性。

图7. 上图所示区域高倍镜下可见大量小-中等大小淋巴细胞聚集，染色质相对细腻，少数细胞可见1~2个小核仁，该类细胞后经免疫组化染色证实为T淋巴母细胞。

病例展示——CD，PC型（图片引自文献）：

图8. A图：淋巴结内淋巴滤泡增生，部分淋巴滤泡生发中心扩大，套区细胞增生不明显，滤泡间区明显增宽。B、C图：滤泡间区有成片的浆细胞增生。

 免疫组化：

1. HV型：滤泡区表达B淋巴细胞标记CD20、CD79α，滤泡间区表达T淋巴细胞标记CD3、CD5，CD21、CD23染色常常可见显著增生的滤泡树突网。

2. PC型：滤泡间区增生的浆细胞表达CD38、CD138等标记物，极少数病例κ、λ呈轻链限制性表达，需结合增生浆细胞的生长方式仔细鉴别浆细胞肿瘤。

3. HHV8相关性MCD：增生的浆母细胞表达HHV8 LANA1及IgM，κ、λ呈轻链限制性表达。

4. 增生的淋巴母细胞表达CD10，TdT等。

图9.CD20：滤泡区阳性，滤泡间区散在阳性

图10.CD79α：滤泡区阳性，滤泡间区散在阳性

图11.CD3：滤泡间区阳性

图12.Bcl-6：生发中心阳性

图13.Bcl-2：生发中心阴性，套区及滤泡间区阳性

图14.IgD：套区阳性

图15.CD21：伴随滤泡增生的滤泡树突网阳性

图16. CD10：生发中心及滤泡间区呈条带状聚集的淋巴母细胞阳性

图17.TdT：滤泡间区呈条带状聚集的淋巴母细胞阳性

图18. CD3（左图）淋巴母细胞区域阳性、CD20（右图）淋巴母细胞区域阴性：证实增生的淋巴母细胞为T淋巴母细胞。

图19. Ki67：生发中心及T淋巴母细胞区域呈高表达

 分子检测：

T、B重排阴性，可用于鉴别淋巴瘤

 鉴别诊断：

1. 反应性淋巴组织增生

两者本质均不属于肿瘤性病变，在组织学、免疫表型以及基因检测方面均有重叠，但仔细观察可发现两者相似而不同，反应性增生淋巴结正常结构存在，增生的淋巴滤泡大小不等，且处于不同转化阶段，有明、暗区之分及“星空”现象，生发中心萎缩不明显，套区细胞增生不明显且缺乏“洋葱皮”样结构，无透明血管插入，间质无纤维胶原化及明显的滤泡树突细胞增生，此外Ki67在生发中心内高表达且有“极向”，而在CD往往伴随生发中心的萎缩，Ki67“极向”丧失。

2. 滤泡性淋巴瘤

CD可破坏淋巴结结构，低倍镜下淋巴滤泡增生，增生的套区细胞表达B淋巴细胞标记、Bcl-2并有滤泡树突网伴随，与滤泡性淋巴瘤的形态学及免疫表型有重叠。仔细观察可发现，滤泡性淋巴瘤中肿瘤性增生的滤泡结构相互靠近、融合，破坏套区导致套区结构消失，无“洋葱皮”样结构，免疫组化肿瘤细胞CD10、Bcl-6阳性提示肿瘤细胞来自生发中心内的细胞，此外B重排阳性亦可帮助鉴别两者。

3. 套细胞性淋巴瘤

由形态较单一的小至中等大小的淋巴样细胞构成，淋巴结正常结构破坏，极少见到真正的淋巴滤泡结构，肿瘤细胞核形不规则，约1/3的病例可见散在的上皮样组织细胞点缀，免疫组化表达套细胞标记物，CyclinD1和CD5阳性，此外B重排阳性亦可帮助鉴别两者。

4. 浆细胞瘤

由不同分化阶段的浆细胞呈破坏性增生并分泌单克隆性免疫球蛋白，易与CD PC型相混淆，肿瘤破坏性的生长方式以及异常免疫表型（κ、λ呈轻链限制性表达）可帮助鉴别两者。

5. T淋巴母细胞性淋巴瘤

CD合并惰性T淋巴母细胞增生并不罕见，有文献认为CD患者体内细胞因子稳态失衡、免疫调节失调等因素共同作用会导致不成熟的淋巴母细胞从骨髓、胸腺中释放，归巢并聚集在外周淋巴器官中。惰性T淋巴母细胞增生通常局限在滤泡间区，不破坏淋巴结基本结构，这些细胞通常呈点状散在分布或斑驳分布，少数病例弥漫呈片状分布。而T淋巴母细胞性淋巴瘤的肿瘤细胞呈破坏性生长，并伴有异常免疫表型，如CD33、CD15，此外76%的病例TCR基因重排阳性。惰性T淋巴母细胞增生属于良性病变，目前没有进展为淋巴瘤的报道，而T淋巴母细胞性淋巴瘤属于高度恶性的肿瘤，常有骨髓和外周血累及，因此，密切结合患者的临床表现、骨髓象及外周血象对于鉴别两者同样必要。

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编辑：颖