关于亚盛AGP2575和艾伯维ABT199分子式的相似问题 据说有某专家在亚盛板块发了分子式图。觉得AGP2575和ABT199很像。我在阅读了131页的英文2575专利书以及查阅... 

来源：雪球App，作者： nomage，（https://xueqiu.com/8259679003/209717612）

据说有某专家在亚盛板块发了分子式图。觉得AGP2575和ABT199很像。我在阅读了131页的英文2575专利书以及查阅了几乎所有BCL2相关分子式后决定写下此文以让大家了解这个所谓的”问题“。

请先看下图

百济神州Zanubrutinib

这是中国创新药历史的一个划时代产品，是中国首个获FDA"突破性疗法"的创新药，通过FDA获批上市，并且目前已经在全球销售的第二代BTK抑制剂（这些是恒瑞、中生等至今从未做到的事情），分子式如下：

强生Ibrutinib

这是FDA突破性药物通道批准的第二个新药（第一个为obinutuzumab），同时还享有FDA的另外三项buff（也就是说突破性药物+优先审评+加速批准+孤儿药全部四项FDA认证加持），以及上市后7年的行政保护（孤儿药独享）的全球第一代BTK抑制剂，分子式如下：

抱歉需要动用你们的脖子扭一扭就可以发现Zanubrutinib的分子式好像就是Ibrutinib的微调，但是，Zanubrutinib在全球三期头对头Ibrutinib的临床中还是呈现了明显的安全性与药效的优势，虽然并没有达到当时与FDA沟通要求的终点，但这已经是国产创新药历史性的一步。强生应该也是对这个结果惊出一身冷汗，因为Ibrutinib可是目前强生现金流的拳头产品之一。

另外我要强调的是，这可绝对不是抄袭，请那些不懂装懂的专家们不要信口开河，Zanubrutinib是百济在一个极其庞大的BTK抑制剂分子库中不断筛选出的最后候选物，是FDA认证的中国首个突破性疗法药物。

以下我将重点展示4个BCL2抑制剂的分子式

1.亚盛Pelcitoclax AGP1252

亚盛自主研发的第二代双靶点BCL2抑制剂，去年在WCLC口头报告发布了肺癌研究中取得非常令人振奋的数据，分子式如下：

我们会发现AGP1252的结构与后续我们要介绍的艾伯维ABT263有不少相似之处，而且非常重要的一点是AGP1252基本是与艾伯维ABT263几乎同一年（2006年）进入开发，甚至可能1252还要再早一点大概2005年就进入了初步研发。但与ABT263不同的是，AGP1252从设计上解决了困扰BCL2抑制剂多年的血小板毒性问题

2.艾伯维（以前的雅培）Navitoclax ABT263

这是艾伯维第二代，同样也是双靶点BCL2抑制剂，在动物实验中非常棒（甚至可以说比后来获批的AT199更强的药效），但是很快发现具有严重的血小板毒性。雅培用尽方法，但最终没能成功减轻这种毒性，最终放弃，以下为分子式：

ABT263中已经能明显看到后续第三代ABT199的影子

3.艾伯维Venetoclax ABT199

全球目前唯一获批的BCL2抑制剂，FDA突破性疗法，快速审评，孤儿药认证。目前预估将很快达到峰值50亿美金，且可能在2030年突破100亿美金的市场。缺陷是毒性较高，且单药或与BTK联用产生耐药问题。分子式如下：

4.亚盛Lisaftoclax AGP2575

亚盛自主研发的第三代，也是全球第二个，国内第一个获批关键性注册临床的BCL2抑制剂，获得5项FDA孤儿药，一项加速审评。去年asco中以一期临床结果力压群雄，入选口头报告（很多三期临床结果都入选不了，因为不够突破性），在V药与BTK联用耐药的WM PDX模型中有效，与V药相比可以每日递增剂量（毒性小），与V药相比更低的临床肿瘤溶解综合症，更少的血小板减少症，另外药物暴露量显著比V药小。分子式如下：

在长达131页的2575专利中，详细的描述了这种新分子的筛选合成步骤，是在一个极其庞大的分子库中最终筛选的结果。而不是向那位”专家“所谓的”随便一改“，因为我不用点名国内某些头部药企的做法其实是申请不下来国际专利的。

而且其实如果按照研发时间顺序的话，上面介绍的四款分子应该是亚盛1252，雅培263，雅培199，亚盛2575，这样一个顺序。而如果按照百济Zanubrutinib是强生Ibrutinib的第二代BTK抑制剂的话，亚盛2575其实完全是可以称自己为”第四代“BCL2抑制剂的，但亚盛的务实其实就显示在这里（这也是我对这家企业的好感）。另外以后有时间我会把三代TKI抑制剂分子式也一起拿过来比较，事实上，分子式区别不大，BMS二代峰值20亿美金，包括武田现在卖到5亿美金的三代，分子式都只是微调达到能克服耐药突变的程度。但这些其实都是在一个我们无法想象的巨大相似分子库中筛选的最终产物。

好了，关于我想这一切应该是非常清楚了，亚盛一直在做着不亚于百济，甚至更超前的事情，只是估值上，尚未被大众所认知和认可而已。而这样严谨和富有挑战的研发才是biotech的高峰，才是科学追求的高峰。

最后以世界闻名的Mayo Clinic的Sikander Ailawadhi博士和Asher Chanan-Khan博士的判断作为对APG2575是否是一个“令人瞩目的创新”还是一个拙劣的所谓“专利规避类似物”这一“雪球学者们”争论的焦点话题做总结：

Sikander Ailawadhi博士：Bcl-2驱动对于多种血液肿瘤具有重要意义。一个新型Bcl-2抑制剂出现时，应当证实它的临床获益，例如具有更高的ORR，更好的安全性，给药方便等等。目前已经有Bcl-2抑制剂如维奈克拉获批，但是APG-2575的研究仍然具有重要意义，因为它清楚证实了药物设计的优势，APG-2575具有非常好的靶点选择性，因而导致良好的疗效和安全性。既往Bcl-2抑制剂需要长期住院，剂量递增需要5周时间才能达到，而且患者可能发生肿瘤溶解综合征（TLS）、白细胞减少、血小板减少等不良事件（AE）。而APG-2575几天即可达到治疗剂量，患者具有快速反应，同时没有观察到临床TLS发生。所以APG-2575并不只是同类药物中的一个类似药物，而是具有不同机制，更具优势。

Asher Chanan-Khan博士：针对同一疾病的多种药物可以给患者带来更多获益。目前B细胞淋巴瘤已经具有很多药物，如Bcl-2抑制剂，BTK抑制剂，CD20抗体等。新型药物或具有安全性的改善，或者具有不同的AE谱，或者具有不同的化学特征，靶点和耐受性。而APG-2575是这样一个不同的药物，其对于靶点的选择更加精准，安全性和有效率更高。此外，既往治疗方案中，由于毒性常常叠加，药物联合的安全性一直是一个挑战。但APG-2575安全性良好，具有很宽的剂量谱，这也是是APG-2575区别于现存药物的优势之一。

PS：有朋友给我发了截图，说有人在公开质疑我。那么这里说一句，我拉黑了一些人，不是因为不愿意与他们辩论，其实我很喜欢与人讨论甚至争论。但这些人水平太低实在不值得，而且我实在不想将自己的个人研究白白且免费分享给他们。我再次和所有朋友强调，我在雪球不做任何投资建议，且市场风云变化莫测，无人可称之为股市的”神仙“，我会收到许多新朋友的私信询问某只标的的操作建议，对这些不认识的朋友，我的回答都是不荐股，无操作建议。所以我只是一个在雪球分享自己研究和看法的人。如果这些被拉黑的人实在想看我的这些分享（其实他们一直都在看），只能请他们退出代表自己身份的雪球账号，因为那个代表你身份的账号以及账号背后的灵魂和躯壳在我这都不受欢迎。另外，这些人的发言中真的有干货吗？无非充斥着代表懦弱、贪婪的趋势心理、收益目标和涨跌观点；真正有知识信息的收集和分享吗？我看也是几乎没有。对不住了，他们还是小黑屋里呆着吧。

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