经验分享：三阴性乳腺癌新型靶向治疗药物研究进展

细胞周期蛋白D-CDK4/6抑制剂目前尚未被批准用于TNBC。然而，Asgha等［8］使用Palbociclib建立体外和体内LAR-TNBC异种移植模型，发现TNBC的腔面雄激素受体（luminal androgen receptor， LAR）亚型对CDK4/6抑制剂较敏感。这种敏感性与细胞完成有丝分裂后，从静止状态重新进入细胞周期所需的CDK4/6有关。

除了CDK4/6抑制剂在TNBC敏感亚群中作为单一疗法外，一项临床前研究报道，CDK4/6抑制剂与其他靶向药物联合使用具有良好的抗肿瘤效果。在TNBC异种移植瘤模型中，CDK4/6抑制剂和PI3Kα抑制剂（BYL719）联合使用显示出对肿瘤生长的抑制作用，肿瘤免疫原性和T细胞活化作用也有所增强。此外，CDK4/6抑制剂、PI3Kα抑制剂和免疫检查点抑制剂（抗PD-1和抗CTLA4）联合使用能够使同系TNBC小鼠模型实现长期生存［9］。

CDK4/6抑制剂的临床研究还包括TNBC。例如，一项使用Palbociclib治疗Rb阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究纳入4例TNBC患者，所有患者均显示出疾病进展（progressive disease， PD）［10］。此外，一项评估Abemaciclib抗肿瘤活性的Ⅰ期研究纳入9例晚期TNBC患者［11］，其中3例疗效评价为疾病稳定（stable disease， SD）（1例至少持续24周），中位PFS仅1.1个月。11%的患者临床受益［CR、部分缓解（partial response， PR）、SD均至少持续24周］。尽管这些临床结果不尽如人意，但研究仍在进行。例如，一项Ⅱ期临床试验正在研究Abemaciclib在Rb阳性TNBC患者中的效果；两项Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在研究抗雄激素疗法（比卡鲁胺）联合CDK4/6抑制剂Palbociclib或Ribociclib对雄激素受体（androgen receptor， AR）阳性TNBC的作用。

Liu等［12］进行的另一项研究评估了Palbociclib联合抗雄激素恩杂鲁胺对TNBC细胞的作用。恩杂鲁胺可增强Palbociclib对AR/RB阳性TNBC细胞的抑制作用，表明Palbociclib与恩杂鲁胺联合应用可能是AR/RB双阳性敏感型TNBC的治疗策略。显然，评估CDK4/6抑制剂在TNBC中的疗效还需进一步研究，实现生物标志物指导TNBC的治疗仍是努力的方向。

大多数情况下，TNBC患者的表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor， EGFR）呈过表达［13］。EGFR是HER家族跨膜酪氨酸激酶受体的成员，其自磷酸化可激活下游的RAS/MAPK和PI3K/AKT通路，从而导致肿瘤细胞增殖并产生耐药性［14］。在不同分子亚型的TNBC中，EGFR表达阳性与不良临床预后相关［14-15］。因此，EGFR是TNBC新的治疗靶点。

EGFR靶向抑制剂分为两大类：单克隆抗体（monoclonal antibody， mAb）和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI），二者均可抑制EGFR激活，从而抑制其下游信号转导［16］。西妥昔单抗和帕尼单抗已被批准用于治疗EGFR阳性KRAS野生型转移性结直肠癌，吉非替尼和厄洛替尼为选择性EGFR-TKIs，用于治疗EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌［17-18］。多项临床前和临床研究均证实，EGFR抑制剂与细胞毒性药物联合治疗TNBC取得了良好效果［19］。Corkery等［20］研究表明，厄洛替尼和吉非替尼联合多西他赛或卡铂在TNBC中具有抗肿瘤细胞增殖作用。一项Ⅱ期随机研究证实，顺铂联合西妥昔单抗与单用顺铂相比，可明显提高TNBC患者的总体缓解率［21］。

最近的研究发现，迅速加速性肉瘤蛋白（rapidly accelerated sarcoma， RAS）和迅速加速性纤维肉瘤蛋白（rapidly accelerated fibrosarcoma， RAF）突变在乳腺癌中的发生率约为2%［22］。在TNBC的转移过程中，RAS和RAF活化可激活下游的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MEK）（也称MAPK）［23］，而MAPK活化异常与TNBC的发展和进程有关［24］。MAPK1/MAPK2过表达可使PFS和OS缩短。然而，一项Ⅰ期临床试验表明，MAPK1/MAPK2抑制剂在实体肿瘤中并未显示出良好的效果［25］。

60%的TNBC患者存在因PTEN突变或INPP4B位点缺失引起的PI3K通路过度激活［26］，而PI3KCA通路过度激活仅占8%。RAS信号通路的激活受JAK/STAT信号通路的负反馈调节以及mTOR/AKT1通路中PI3K的调控。临床前研究发现，在TNBC患者中，AKT1和mTOR过度活化与预后不良有关，AKT1和mTOR双靶点抑制剂可能是未来的治疗策略［27-28］。一项Ⅰ期临床试验指出，抑制PI3K/mTOR/AKT1信号通路联合化疗治疗转移性TNBC可改善患者的PFS。此外，PARP抑制剂在BRCA1野生型和PTEN缺失的肿瘤中表现出较好的临床前活性［29］，但该结果需要通过临床试验进行验证。

JAK/STAT通路激活可促进TNBC转移［30］。根据分子谱研究，复发性TNBC患者的JAK1和JAK2表达更丰富［31］，而STAT3过表达则会导致细胞过度增殖和肿瘤血管生成［32］。JAK1/JAK2抑制剂Ruxolitinib已被批准用于治疗骨髓纤维化，目前正在TNBC患者中进行单药或与紫杉醇联合给药的Ⅱ期临床试验。

众所周知，TNBC异常增殖和转移取决于不断生成的新血管。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）在肿瘤血管生成中起着重要的作用。VEGF（主要指VEGF-A）主要通过与VEGFR-2结合来促进血管生成，从而促进内皮细胞的存活、增殖、迁移和黏附［33］，而STAT1/HIF-1alpha/VEGF-A轴是造成这一过程的主要原因［34］。与非TNBC相比，TNBC中的VEGF表达水平显著升高（54.3% vs. 22.9%）［35］，而在转移性乳腺癌中，VEGFR表达水平较非转移性乳腺癌高出两倍［36］。近期研究表明，VEGF高表达与TNBC患者的PFS和OS较短相关，与肿瘤大小、肿瘤分级和淋巴结阳性呈负相关［37］。一项队列研究显示，VEGFR表达水平较高的TNBC患者也表现出较短的乳腺癌特异性生存期（breast cancer-specific survival， BCSS），在564例VEGFR2高表达TNBC患者中，有96例患者5年和10年BCSS率显著降低［38］。因此，一些临床试验探讨了以贝伐珠单抗为基础的靶向药物在TNBC中的治疗效果［39］，但不同的研究得出了一些矛盾的结果。一项荟萃分析纳入来自3项临床试验的621例TNBC患者，其中RIBBON-2试验通过贝伐珠单抗联合疗法证实患者的PFS和ORR获得显著改善［40］。但其他一些试验，包括最新的BEATRICE研究，均未能显示出贝伐珠单抗辅助化疗的优势［41］。涉及新辅助治疗的研究也显示了矛盾的结果。GeparQuinto试验显示，采用表柔比星、环磷酰胺和多西他赛方案联合贝伐珠单抗治疗的患者，病理完全缓解（pathological complete response， pCR）率从27.9%升高至39.3%；但CALGB 40603试验显示，紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺方案联合贝伐珠单抗对TNBC患者无效［42］；而mTOR抑制剂西罗莫司或依维莫司与脂质体阿霉素和贝伐珠单抗（DAT/DAE）联合使用可显著改善客观缓解率（objective response rate， ORR）［43］。由于贝伐珠单抗对于TNBC患者的治疗结果不一致，FDA于2010年撤回了贝伐珠单抗用于转移性乳腺癌的批准。

2018年底，IMpassion130 Ⅲ期临床试验研究结果在欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology， ESMO）年会上发表，标志着乳腺癌正式踏入免疫治疗时代。免疫疗法已成为TNBC的有效治疗方法。在已报道的免疫治疗靶点中，程序性死亡受体1（programmed death protein-1， PD-1）及其配体（programmed death ligand-1， PD-L1）是两个最常见的标志物，二者共同充当免疫检查点，对T细胞的活化进行负调控［44］。与非TNBC患者相比，PD-L1在TNBC患者中的表达显著促进了肿瘤的进展［45］。105例TNBC标本的组织微阵列分析结果显示，PD-L1阳性率为19% ［46］。据估计，TNBC中淋巴细胞的浸润率通常与PD-L1表达水平相关，与其他乳腺癌亚型相比，其PD-L1表达相对上调［47］。Pembrolizumab和Atezolizumab在治疗转移性TNBC患者的Ⅰ期临床试验中已显示出乐观的结果，ORR分别为18.5%和33.0%。IMpassion130研究为多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，评估了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗未接受过全身治疗的局部晚期或转移性TNBC的疗效、安全性和药代动力学特征。研究入组902例患者，在所有意向治疗人群和PD-L1阳性人群中进行分析，主要研究终点为根据RCIST 1.1标准评价的PFS和OS。结果显示，在PD-L1阳性患者中，Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇组中位OS为25个月，达到7个月的显著改善，且安全性可控［48］。针对不同TNBC患者的免疫调节剂取得了令人兴奋的结果，因此，人们不断努力寻找有效的免疫检查点靶点，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）。调节性T细胞（regulatory T cell， Treg）中组成型表达的分子CTLA-4可通过将抑制性信号传递至T细胞而起到下调免疫反应的作用，与未突变患者相比，其在BRCA1突变型TNBC中表达相对上调。抑制CTLA-4主要诱导抗肿瘤T细胞致敏，以促进引流淋巴结中的T细胞活化［46］。总体而言，CTLA-4可通过上调CD8+ T细胞/Foxp3+ Tregs的比例来促进T细胞浸润并增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性［44］。目前，有两种抗CTLA-4单克隆抗体——Ipilimumab和Tremelimumab正在进行临床评估。

TNBC是一种异质性疾病，通常具有较高的组织学等级，晚期TNBC较HR阳性乳腺癌更具侵袭性，并且早期内脏转移的复发风险较高。目前，临床对TNBC患者多采用细胞毒性药物进行常规化疗，但易发生骨髓抑制、神经毒性等不良反应，导致患者不耐受，并且对于使用铂类药物治疗的转移性TNBC患者，中位OS约9～12个月。鉴于化疗效果欠佳，迫切需要新的TNBC靶向治疗药物，以提高患者的临床获益。

文献来源

菅若男, 朱佳林. 三阴性乳腺癌新型靶向治疗药物研究进展[J]. 肿瘤药学, 2022, 12(2): 167-172. 返回搜狐，查看更多