三靶治疗逆转困境，克服奥希替尼耐药继发BRAF突变

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双靶“达拉非尼+曲美替尼”联合奥希替尼三靶治疗获得13.7个月PFS的案例分享！

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗手段之一，然而，绝大部分患者治疗后都会出现耐药，EGFR-TKI的耐药机制和耐药后的治疗策略已成为临床研究的热点[1]。其中，BRAF突变是EGFR-TKI耐药机制之一，一代和二代EGFR-TKI耐药出现BRAF突变的情况很少见，发生率约0~1%，而三代EGFR-TKI奥希替尼耐药时有3%-10%会出现BRAF突变[2-5]。相关研究表明，BRAF V600作为NSCLC的少见靶点，其生存预后较差[6]，近几年双靶药物“达拉非尼+曲美替尼”被各大指南推荐用于治疗BRAF V600突变的NSCLC患者，去年在国内获批后也被更多地应用于临床。

本期“少靶实战荟”将分享一例首诊IV期肺腺癌（EGFR DEL19突变型）患者的诊疗经过[7]。该患者经EGFR-TKIs两线治疗后进展，继发BRAF突变，使用达拉非尼+曲美替尼联合奥希替尼三靶治疗，疗效喜人达到部分缓解（PR），最终获益无进展生存期（PFS）13.7个月。本期病例由广东省人民医院张一辰医师和翁承迪医师提供，同时邀请广东省人民医院杨衿记教授进行点评。

病例简介

➤基本情况

基本信息：女性，59岁

初诊时间：2021年12月

初诊主诉：确诊肺癌2年余，气促、咳嗽1月

现病史：患者2019年5月在外院（广州市某区人民医院）行胸腔镜，病理提示“腺癌”，首次诊断为“右肺腺癌IVB期（具体TNM分期不详）”，2019年5月27日基因检测结果为EGFR 19DEL突变。

患者一线使用“吉非替尼”治疗，获益12个月无进展生存期（PFS）后，2020年6月复查胸部CT提示肿瘤较前进展。2020年7月2日，基因检测（外周血二代测序（NGS））结果为EGFR T790M突变，二线使用“奥希替尼”治疗，获益15.6个月PFS。2021年10月20日行胸部CT示右肺上叶肺癌并右肺不张，与2020年12月对比肿块增大，右侧胸膜增厚，右侧胸腔积液，评估为疾病进展（PD）。2021年11月29日，基因检测（外周血NGS）结果为EGFR 19DEL突变。

为进一步明确耐药机制，入院检查。

图1. 外院复查的胸部CT（提示肿瘤较前进展）

吸烟史：无

既往史、个人史、婚育史、家族史：无特殊。

➤入院检查

2022年1月4日肺穿刺病理活检诊断为：（右肺肿物）肺浸润性腺癌，腺泡状生长方式；免疫组化结果：C-MET（几乎100%++），HER2（1+），PD-L1（22C3）（TPS：约35%）

图2. 2022年1月4日肺穿刺病理结果

基因检测（肺穿刺组织）：EGFR 19DEL突变、EGFR拷贝数扩增、BRAF V600E突变、TP53 V216突变。

图3. 2022年1月4日肺穿刺组织基因检测结果

图4. 患者的基因谱动态变化表

临床诊断：右上肺腺癌 cT3N0M1a（胸膜）IVA期，PS评分= 1分

治疗经过

■1.三线三靶治疗，PFS获益13.7个月

2022年1月，患者开始三线治疗，使用了奥希替尼（80mg qd）+达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd），查胸部CT评估，病灶明显缩小，最佳疗效PR。目前患者的指头红肿，皮损较前稍缓解。治疗期间，患者的不良事件（AE）包括：1级ALT、AST升高，1级肌酐升高，3级贫血（2022年11月，予输血及定期促红细胞生成素治疗，并将达拉非尼和曲美替尼剂量减半，治疗后贫血降为2级），口腔炎和口腔溃疡。以上症状经过及时干预处理，总体安全性可管可控。

图5. 患者4次胸部CT对比示意图

图6. 患者5次肿瘤标志物变化示意图

2023年3月13日，患者复查胸部CT提示“肺部病灶明显增大”，疗效评价PD，本阶段PFS达13.7个月。

图7. 2023年3月13日胸部CT

2023年3月24日，患者行肺穿刺活检，病理提示“腺癌”。NGS结果示“EGFR 19del，T790M，C797S（顺式）”。

图8. 2023年3月24日 肺穿刺组织NGS结果

■2.四线HER3 ADC新药治疗（已随访4个月），后续持续更新中

2023年5月9日-至今，患者开始使用HER3 ADC新药四线治疗，用药至今已4个月，复查胸部CT可见随着时间推移，病灶体积逐渐缩小，持续获益中。

专家点评

■杨衿记教授：双靶“达拉非尼+曲美替尼”联合奥希替尼，三靶治疗完美演绎了精准治疗

这例IV期NSCLC患者的治疗历程，从一线、二线、三线到四线，全程都在基因检测结果下指导用药，从一开始的EGFR 19DEL突变，一线治疗使用了一代EGFR-TKI吉非替尼，耐药后明确了EGFR T790M突变，二线治疗使用了三代EGFR-TKI奥希替尼，又出现了耐药。由于靶向治疗的高度选择性，单一靶向治疗药物靶向位点有限性，靶向治疗药物的耐药结局是不可避免的。

这位患者在奥希替尼耐药后，做了2次基因检测，分别为外周血和肿瘤组织，然而结果是不一致的。一项Meta分析[8]结果显示，外周血代替组织进行EGFR基因突变检测的特异度高而敏感度低，外周血尚无法完全替代肿瘤组织进行EGFR基因突变检测，但可以成为组织检测的有效补充。这位患者肿瘤组织的基因检测结果明确了奥希替尼的耐药机制为继发性BRAF V600E突变。

现有阶段的多数靶向药耐药后的治疗，在有可靶向的驱动基因情况下，也仍以靶向治疗为主，多款靶向药联合使用来延长耐药时间，或许是未来NSCLC治疗的重要方向[9]。对于获得性的BRAF V600E突变，使用相关通路的靶向药联合治疗，国外也有相关的病例报道[10]。文献指出，5名奥希替尼进展的患者，接受奥希替尼（O）+达拉非尼（D）+曲美替尼（T），三靶联合治疗后，有4例患者表现出临床缓解，客观缓解率（ORR）为80%；另2例使用D+T、D+O方案的患者，也观察到病灶缩小。这三种药物联合治疗模式对于EGFR-TKI诱导的BRAF突变都有一定疗效，其中三靶联用有更好的疗效获益，但限于样本量较小，有待后续大样本的研究。

这位患者在两次基因检测后明确了奥希替尼耐药出现继发性BRAF V600E突变，三线治疗使用了达拉非尼+曲美替尼联合奥希替尼三靶治疗，最佳疗效PR，PFS达13.7个月，患者用药后总体不良反应可耐受。这一例三靶治疗的成功提示对于三代TKI耐药患者再活检基因检测的重要性。多部位再活检寻找可靶耐药变异，匹配精准靶向治疗，将可能为三代TKI耐药，这一亟待解决的临床难题提供精准高效的诊疗方案。

点评专家简介

杨衿记教授

主任医师，博士生导师，博士后合作导师

广东省人民医院 肿瘤医院 肺内一科主任

中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

广东省健康科普促进会肺癌分会主任委员

曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学与早期临床试验

2015年度首届“羊城好医生”

2018年度“广东好医生”

2019年度“国之名医·优秀风范”

2022年度“推动行业前行的力量”十大医学先锋专家

病例提供专家简介

张一辰 医师

肿瘤学博士

广东省人民医院、广东省肺癌研究所肺内科

师从吴一龙、周清教授，以第一作者发表SCI文章7篇，于2018年世界肺癌大会、2016年ESMO ASIA口头汇报

主持国家自然科学基金青年科学基金、广东省人民医院优秀青年人才计划、CTONG英才计划和广州市科技计划各1项

于2016、2017年在法国古斯塔夫鲁西肿瘤医院 、美国ACEA访学

获世界肺癌协会（IASLC）颁发的International Mentorship Award，欧洲肿瘤学会（ESMO）颁发的Travel Grant

广东省基层医药协会肺癌专业委员会秘书长，广东省药学会第一届肿瘤全程管理专家委员会委员

病例提供专家简介

翁承迪 医师

硕士生，导师：杨衿记教授

现就读于广东省心血管病研究所，广东省人民医院，广东省肺癌研究所

参考文献：

[1]王阿曼,宁振,刘基巍.非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的分子机制及防治策略[J].中华肿瘤防治杂志,2017,24(01):71-78.DOI:10.16073/j.cnki.cjcpt.2017.01.015.

[2]Ho,et al.J Thorac Oncol.2017

[3]Del Re,et al.J Mol Sci.2019

[4]Leonetti et al.Br J Cancer.2019;

[5]Guibert,et al. ASCO.2017

[6]Yamaoka T，Kusumoto S，Ando K，et al. Receptor Tyrosine Kinase⁃Targeted Cancer Therapy［J］. Int J Mol Sci，2018，19 （11）：3491.

[7]Chengdi Weng , et al. Triple-targeted therapy of dabrafenib, trametinib and osimertinib for the treatment of acquired BRAF V600E mutation after progression on EGFR-TKIs in advanced EGFR-mutant NSCLC. 2023ESMO ASIA . 560P

[8]荆超 , 陈龙 , 胡艳芬 , 等 . 外周血检测中国非小细胞肺癌患者 EGFR 基因突变的 Meta 分析 [J]. 福建医科大学学报 , 2015(3):158-162.

[9]李延康,贺钢枫.奥希替尼继发性耐药机制及应对方案的研究现况[J].转化医学杂志,2022,11(04):247-254.

[10]Pei meng,et al.Lung Cancer.2020.

MCC码TML0012695-37575；

素材生效日2023.12.14;素材失效日2024.12.13

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