12 项细胞因子检测的临床意义，这篇总结全了

图 2 脓毒症引起的免疫功能障碍的各个方面

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细胞因子与病毒感染

人体感染病毒后，局部的肺上皮细胞以及组织巨噬细胞会分泌大量的细胞因子，这些细胞因子之间大多相互协同，相互促进，形成炎症级联反应。

图 3 病毒感染后免疫细胞相互作用网络图

❶干扰素 IFN-a/β：可以促进干扰素刺激基因的产生而进行抗病毒效应，发挥抵抗病毒感染的作用，但其还是强烈的促炎因子，可能会引起过度免疫，导致机体损伤。如在新冠病毒感染过程中，病毒可能通过 Toll 样受体 3 以及 Toll 样受体 7 转录因子促进 I 型 IFN 的表达，从而使患者症状更加严重。

❷白介素-1：其中比较重要的是 IL-1β 和 IL-18。在新型冠状病毒的临床研究中，研究者发现IL-1β 会明显导致患者体内出现炎症因子风暴，从而增加患者死亡风险。IL-18 同样具有促炎活性，它会加强 IL-1β、TNF-α 以及一些其他趋化因子的产生。

❸TNF-α：有研究显示，病毒感染后，用抗 TNF-α 药物治疗后可明显减少肺部炎症因子水平。在新型冠状病毒感染期间，患者体内会高表达 TNF-α，进而出现急性呼吸衰竭，甚至多器官衰竭。而新冠病毒感染后继发的许多并发症也是由 TNF-α 引起的，如神经炎性疾病、创伤性大脑损伤、中风等。

❹抑炎因子 IL-10：最主要的功能是促进受损组织的修复。在流感感染过程中 IL-10 是非常主要的抗炎细胞因子。在新冠病毒感染过程中，IL-10 可能也会对Ｔ淋巴细胞起到激发作用，来清除新冠病毒。

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细胞因子与早期细菌感染

❶IL-6

细菌感染后 IL-6 水平迅速升高，可在 2 h 达高峰，其升高水平与感染的严重程度相一致。由于 IL-6 的升高早于其他细胞因子，也早于 CRP 和 PCT，而且持续时间长，因此可用来辅助急性感染的早期诊断，IL-6 还可用来评价感染严重程度和判断预后。

但 IL-6 用来鉴别感染与非感染性疾病的特异性不如 PCT 和 CRP，某些非感染状态下也可以出现 IL-6 升高，如手术创伤、无菌性急性胰腺炎及自身免疫性疾病等。

❷IL-10

IL-10 是抗炎反应中的关键细胞因子，其增加与败血症以及包括死亡在内的不良结局显着相关。研究发现，在 14 pg/mL 的临界值下，IL-10 表现出比 CRP 更高的曲线下面积（AUC：0.837 vs 0.807），并显示出高特异性（97%）和中等灵敏度（75%）。将 CRP 与 IL-10 联合使用，发现 AUC 更高（为 0.860），同时增加了诊断特异性（98%）。

❸其他细胞因子

如 IL-2，研究发现其是最特异性的生物标志物，特异性为 100%，灵敏度为 28%。然而，IL-2 的 AUC 很低，仅为 0.610，这表明预测准确性较差。

图 4 两组 CRP（a）、IL-10（b）水平分布；CRP、IL-10 及两者联合预测脓毒症的 ROC 分析（c）

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细胞因子与嗜血细胞综合征

噬血细胞综合征（HLH）是体内炎症细胞因子过度分泌造成身体多器官多组织损伤的一系列综合征。研究表明，细胞因子在 HLH 的诊断与鉴别诊断，以及反映患者治疗状态及预后等方面起着重要作用。

❶IL-2：血清 IL-2 水平有助于判断 HLH 的病情严重程度及预后，可溶性 IL-2 受体（sIL-2R）是诊断成人 HLH 的敏感指标，而且较高水平的 sIL-2R 还与病情缓解状态及治疗反应密切相关。

❷IL-6：在系统性自身炎症性疾病或朗格汉斯细胞组织细胞增生症诱发的 HLH 中，IL-6 水平较高；而在 EB 病毒相关的 HLH 中，IL-6 水平较低；在儿童 HLH 患者中，低水平的 IL-6 往往提示预后较好。

❸IL-10：高水平的 IL-10 不仅为诊断 HLH 提供帮助，且诊断时的高 IL-10 水平（≥ 129 pg/mL）也是成年 HLH 患者总体生存率低的独立危险因素。

❹INF-γ：研究表明，HLH 相关临床表现可由 IFN-γ 通过炎症和血液学的双重途径共同驱动，降低 IFN-γ 水平将有助于改善患者器官功能衰竭情况，使患者获得更好的生存状态。

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细胞因子与自身免疫性甲状腺疾病

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）是临床上常见的甲状腺疾病，主要包括 Graves 病（GD）和桥本甲状腺炎（HT）。

❶IL-2：IL-2 的靶细胞主要有 T 细胞、B 细胞、NK 细胞等，在这些靶细胞的表面均表达 IL-2 受体（IL-2R）。研究发现 IL-2Rα 基因启动子内的低甲基化可增加 CD4+、CD25+ 调节性 T 细胞中 IL-2Rα（CD25）的表达，竞争性地结合 IL-2，影响 T 调节细胞的发育和免疫抑制功能，从而导致 AITD 的发生。IL-2Rα 主要参与 GD 的发病机制，而非 HT。

❷IFN-α：IFN-α 常用于慢性乙型肝炎和各种癌症的治疗，随着在临床上的应用，发现 IFN-α 会增加 AITD 的发病率。研究发现，与健康人相比，HT 患者的血清 IFN-α 水平显著升高，而 GD 患者和健康人相比没有差异。

❸IFN-γ：IFN-γ 表达的升高与 HT 密切相关。研究发现，HT 组患者的血清 IFN-γ 水平及循环 IFN-γ 基因表达水平较健康对照组显著升高。

❹IL-17：IL-17 可通过激活 NF-κB 通路，上调 IL-6 的表达，从而上调甲状腺细胞中程序性细胞死亡配体 1 的表达，加速甲状腺炎症浸润。研究发现，与健康对照组相比，GD 组和 HT 组患者的 IL-17、IL-6、TNF-α、NF-κB 及其 mRNA 水平均显著升高。

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细胞因子与肿瘤

❶ 细胞因子与肿瘤微环境（TME）

1）细胞因子如 IL-2、IFN-α 和 IFN-γ 可以促进 TME 的抗肿瘤反应，IFN-γ，IL-2，IL-12 和 IL-15 等可以增强淋巴细胞或骨髓细胞的细胞毒活性，抑制细胞生长。

2）某些细胞因子与肿瘤的发生、发展和转移密切相关，如 TGF-β、TNF、IL-1β、CXCL12 等促进肿瘤细胞的存活和增殖。

3）IL-10，IL-4 和 TGF-β 等细胞因子会产生免疫抑制。

4）TNF，IL-1α，IL-1β 和 IL-6 等细胞因子可促肿瘤炎症发生，促进血管形成等。TGF-β 和各种趋化因子可促进肿瘤细胞的侵袭性。

图 5 细胞因子在肿瘤微环境中的作用

（红色矩形：促肿瘤作用；绿色矩形：抗肿瘤作用）

❷ 细胞因子与肿瘤治疗

高剂量重组 IL-2 在 1992 年和 1998 年被 FDA 批准用于转移性肾细胞癌（RCC）和黑色素瘤的治疗。重组人 IL-7 或改良形式的 IL-7 融合到 IgG Fc 片段能有效诱导炎症性 TME。

表 1 作为癌症治疗的主要细胞因子或细胞因子受体拮抗剂临床试验

系统性重组 IL-12 的各种试验，无论是单独治疗还是与其他细胞因子或疫苗联合治疗，已经证明对少数皮肤 T 细胞淋巴瘤、艾滋病相关卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤患者有应答，但存在严重的不良反应，包括死亡，导致普遍放弃这种治疗。

科学审核

副主任医师 李子广

蚌埠医学院第二附属医院 呼吸与危重症医学科

首发：丁香园检验时间

投稿邮箱：[email protected]

题图来源：站酷海洛

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