脂肪相关巨噬细胞(ATM)：特征与功能

脂肪细胞(AT)中，脂肪相关巨噬细胞(AT-M)，在脂肪细胞代谢功能受累的状态下，在脂质稳态中也具有重要的适应功能。AT代谢损害的不良后果可能是未能维持局部脂质平衡，并对AT以外的免疫细胞产生长期影响。

在喂食正常饮食的小鼠的AT中，嗜酸性粒细胞、ILC2细胞和低炎症状态的巨噬细胞占主导地位。

AT-M的特征、分布和表达

在肥胖环境中，巨噬细胞通过局部增殖和CCR2依赖的单核细胞被募集以及增加组织驻留比例。随着肥胖程度的增加，CD11c+ AT-M的比例增加。

从二分法理论上来说，随着 CD11c 表达比例增加，AT-M也会从M2样表型向促炎的M1样表型转变。 CD206 则是M2样巨噬细胞的特征标记物。

但实际上，

例如在糖尿病患者中，其CD206+ CD11c- AT-M也会产生IL-6和IL-8等促炎细胞因子。

此外，CD11c+CD206+AT-M较单一CD11c+或CD206+ AT-M有更高的炎性细胞因子表达。

从 功能分类 来说，AT-M还包括：

驻留型AT-M ，主要包括PVM(表达CD206、CD163、LYVE1和TIM4)和NPVM(高表达Fcrls、Cd74 和Ear2，低表达LYVE1)。

CD206+ CD11c- AT-M中主要是PVM；而IM属于CD206- CD11c+亚群；LAM则位于CD206+ CD11c+亚群中。

具有脂质清除功能的脂质相关巨噬细胞(LAM) ；

表达胶原蛋白形式的促纤维化巨噬细胞亚群；

即时炎症巨噬细胞： 高表达CCL3L1、TNF和CXCL3；

交感神经元相关巨噬细胞 (SAM)： SAMs比较特殊，其位于小鼠AT和人类交感神经节的交感神经束上，以依赖脑源性神经营养因子(BDNF)的方式维持AT神经支配。

CLS相关AT-M ，等等。

驻留AT-M显示出抗炎表型并促进对代谢有利的米色脂肪组织的发育。在脂肪环境中，LAM逐渐累积。PVM和NPVM的丰度相对减少，会被转录重新连接，通过脂质处理相关基因表达增加的特征，表现出类似BM衍生的LAMs的特征。

促纤维化巨噬细胞亚群则可以通过Ly6a等编码干细胞抗原表达来导致AT的纤维化，在炎症环境下造成肌成纤维细胞过度沉积胶原蛋白，降低AT可塑性。

此外，生物信息学分析表明，单核细胞可以在“瘦子”的AT( lean AT )中分化为PVM，而“胖子”的AT( obesity AT ) 主要提供缺氧和炎症环境，也可能有利于单核细胞向IMs的产生转变，作为PVM过渡到LAMs。

SAM的β2肾上腺素能受体(b2AR)表达高于一般AT-M亚群。b2AR介导的信号能维持AT-M处于抗炎状态，不过也有研究发现骨髓细胞特异性b2AR消融不会影响肥胖AT炎症。

此外，b2AR信号可能触发部分AT-M亚群分泌乙酰胆碱分泌，称为胆碱能脂肪巨噬细胞，驱动皮下AT产热。

CLS相关AT-M

在肥胖AT中，CD11c+ AT-M聚集 在受损或垂死的脂肪细胞周围的一种冠状结构(CLSs) 中。这种冠状结构是炎症组织的圆形复合体，可视为脂肪组织中的炎症表现。

Nat Immunol (2023).

CLS相关的AT-M中存在 脂质的代谢适应机制 ， 富含与溶酶体生物发生和功能相关的基因(Lamp2、Acp5、CTSK、NPC1)和脂代谢相关基因(LPL、Lipa、FABP4、Fabp5、PPARG、ANGPTL4、Pnpla2)。因此，在一些研究中 ，这些细胞被视为LAMs。

CLS相关AT-M还表达脂质处理和新陈代谢所需的其他因子，包括高水平表达脂肪酸转运蛋白 CD36 和其他清道夫受体，如CLEC7A和OLR1。

CLS AT-M的另一个显著特征是其表达 脂质受体TREM2 ，TREM2是触发髓系细胞表达的受体之一。研究表明，ATM中的许多中性脂质不与Perilipin 2共存，而Perilipin 2与脂滴的磷脂层有关。这说明AT-M中的脂肪储存在脂质囊泡而非脂滴中，这与动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞(又称泡沫细胞)正相反。

CD9+ AT-M

小鼠模型单细胞分析显示，在饮食诱导或遗传性肥胖的小鼠中，存在一个独特的ATM亚群聚集，其特征是表达CD9+ Tetraspanin(四次跨膜蛋白)。

CD9+AT-M可能属于被代谢激活的AT-M，似乎与CD11c+ATM有一定重叠，主要定位于CLSs和具有脂质清除功能的脂质相关巨噬细胞(LAM)中。

CD9+ AT-M群体表达与细胞内小泡和溶酶体途径相关的基因(CD63、Lamp2等)表达、骨桥蛋白和脂代谢相关的信号(LPL、CD36、TREM2等)相关，并可作为细胞内脂质积聚的标志。

AT-M对炎症和脂质稳态的调节

代谢激活的AT-M具有促炎特征。同时，AT-M可以响应食物中脂肪的摄入并通过溶酶体代谢、脂肪分解和脂质储存吸收和处理脂质，以调控脂肪的储存。其表现为：

巨噬细胞中编码NOX2的基因Cybb如果失活，会导致 死亡脂肪细胞积聚并加重其胰岛素抵抗 。

此外，AT-M能够诱导转录因子EB(TFEB)，通过上调生长分化因子15(GDF15)来实现 对肥胖、脂肪炎症和胰岛素抵抗的保护作用 。

ATM在肥胖状态下也可能通过胶原蛋白沉积促进纤维化，这是一种适应不良的功能，可能会 增加AT的刚度 。

巨噬细胞上的α4整合素与脂肪细胞上VCAM-1的相互作用，与巨噬细胞表达并调节的层粘连蛋白相关蛋白Netrin 1共同作用，使得招募的AT-M在脂质环境中储存。

血管周围间充质基质细胞和内皮细胞也在肥胖状态下的AT中表达更多的炎性特征，并可能有助于巨噬细胞的募集。

CD9+ AT-M则通过表达高水平的CCL2、IL1a和TNF，当其过继转移到瘦AT后会 触发其转变出类似肥胖AT环境中的炎症特征。

但同时， 与血管相邻的驻留AT-M(如PVM)具有稳态功能并支持血管完整性。 骨髓细胞特异性NF-κB调节剂A20的缺失能增强CD206+ AT-M的积累，通过驻留AT-M中的 膳食脂肪酸代谢升高，从而降低肥胖和胰岛素抵抗的水平 。因此，肥胖中的AT-M表型在维持脂质稳态方面具有适应性作用。

在TREM2缺乏的情况下，肥胖患者LAM亚群和CLSs的产生比例下降，伴随着AT功能障碍，脂肪细胞肥大，血脂异常， 加剧HFD诱导的体重增加和全身糖耐量降低 ，但是不影响本身的系统代谢。TREM2过表达同样 加剧了高脂食物诱导的肥胖、脂肪细胞肥大和胰岛素抵抗 。

TIM4+ LYVE1+ 驻留AT-M还表达胆固醇输出子ABCA1，其表达与调节循环中的脂质浓度有关。TIM4则是其溶酶体激活所必需的，以应对高脂肪饮食，并介导餐后高密度脂蛋白胆固醇的释放。

小结

总而言之，在微环境依赖的情况下(lean AT或者obesity AT)，AT-M可能不仅通过促进AT炎症而产生有害影响，而且可能通过补偿脂肪细胞的受抑代谢功能来适应AT的动态平衡。

抑制CCR2依赖性的巨噬细胞募集可以防止肥胖相关的AT炎症、胰岛素抵抗、肝骨病和代谢综合征，但对脂肪细胞大小没有影响。

参考文献：

1.Chavakis, T., Alexaki, V.I. & Ferrante, A.W. Macrophage function in adipose tissue homeostasis and metabolic inflammation. Nat Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01479-0

来源：闲谈 Immunology 2023-04-13