一文读懂肿瘤免疫治疗新贵

免疫疗法是当下肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一。随着PD-(L)1等免疫检查点抑制剂应用范围逐渐扩大，CAR-T疗法研究不断出现新的进展，CAR-T疗法作为有别于传统药物的“活药”，不仅对复发、难治性肿瘤患者表现出了突破性疗效，其生产体系和使用场景也有别于普通药物。鉴于当下生物技术的更新速度，预计CAR-T疗法还将带给市场更多惊喜。

一CAR-T疗法是什么

CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体T细胞）疗法，是指通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。

CAR-T细胞的激活和对肿瘤的杀伤原理

资料来源：Int J Hematol-

CAR疗法最早由Gross等于上世纪80年末提出，此前LAK、TIL、CIK等免疫细胞疗法的出现，为CAR-T疗法的研究奠定了基础。至今除CAR-T疗法外，DC-CIK、CTL等也是免疫细胞疗法的研究方向，但从技术成熟度和应用前景来看，目前学术界和产业界的关注焦点仍是CAR-T疗法。CAR-T疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，在体外和临床试验中表现出良好的靶向性、杀伤性和持久性，展示了巨大的应用潜力和发展前景。一个典型的CAR-T治疗流程，主要分为以下五个步骤：

I.分离：从癌症患者外周血中分离纯化出自身T细胞；

II.修饰：T细胞激活后，利用基因工程将能特异识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞；

III.扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量，一般为十亿至百亿级别（根据患者体重和治疗周期决定）；

IV.回输：化疗清淋预处理然后回输CAR-T细胞至患者体内；

V.监控：观察疗效并严密监测不良反应。

整个疗程持续3个星期左右，其中细胞“分离-修饰-扩增” 约 需要2个星期，花费时间较长。

CAR-T 细胞免疫治疗流程图

资料来源：优卡迪官网

二CAR-T的结构

CAR通常由一个胞外抗原结合域（如识别CD19的单链抗体序列scFv），一个铰链区（促进抗原受体与肿瘤抗原的结合），一个跨