最新研究显示，颅脑外伤后5年都有可能出现中风！年轻人也逃不过……

外力引起的创伤性结构损伤和/或脑功能障碍，称为创伤性脑损伤（TBI），包括创伤性颈内动脉损伤、椎动脉损伤以及静脉系统的损伤。TBI于上世纪70年代首次提出1，时至今日，TBI已经成一个全球性的健康问题，由于交通运输、武装冲突等现代科技事故，全球每年有超过6000万的人经历过TBI2。

20世纪80年代至90年代，临床医生发现，许多TBI患者最后多会出现卒中（俗称中风）症状。因此，TBI在当时被认为或将不可避免地导致灾难性的神经功能损伤3。但是，TBI与卒中的发病机制之间是否存在某种直接联系，一直是个悬而未决的问题，尽管如此，基于现实世界的观察性研究，许多学者仍建议将TBI作为卒中的独立危险因子。

图1: TBI的MRI成像4

TBI是导致45岁以下人群发生卒中的“罪魁祸首”

急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）是我国成年人致死、致残的首位病因，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点。每6秒，世界上就会有1个人死于脑卒中。据悉，在欧美国家卒中发病率和死亡率逐渐下降的情况下，我国发病率在以每年8.7%的速度逐渐递增，显著高于世界卒中总体年发病率5。

有数据称，TBI是小于45岁的人群出现卒中的主要原因6。研究显示， AIS与TBI虽病因不相同，但都有脑血流量减少引起的分子和细胞学的变化，最终导致细胞死亡和神经系统功能损伤。MRI检查TBI后的脑组织显示，80%患者存在脑缺血，提示TBI与AIS可能具有相似的病理生理机制。

2020年，有学者使用Indiana Network for Patient Care的数据，对18岁以上的成人发生TBI后的最初30天、31-180天以及181天后的AIS发病率进行了统计，评估不同年龄段的中、重TBI患者在不同时间点继发AIS的风险，及其临床特征和合并症7。

图2: Increased Risk of Stroke Among Young Adults With Serious Traumatic Brain Injury

研究人员对既往研究进行回顾性分析显示，存在TBI病史与脑卒中的发生存在潜在的相关性，与无TBI史患者相比，经历过TBI的患者发生AIS的风险增加（HR=1.31；95% CI，1.25～1.36）。同时，发生TBI后的4年内，AIS风险也在上升（HR=1.98；95% CI，1.86-2.11），TBI的严重程度与AIS死亡率存在显著相关性，回顾性分析可得AIS组患者的中位年龄40岁，平均住院时间为25天。

图3: TBI的严重程度与AIS死亡率存在显著相关性

同时，该研究回顾性总结Indiana Network for Patient Care数据库中2005年-2014年电子健康记录，分析TBI后最初30天、31-180天以及181天后的AIS发病率。在58294例TBI患者中，继发AIS风险在前30天内最高（发生率=23.3/1000人/月），在31-180天和181天后分别降至3.1/1000人/月和1.3/1000人/月。在30天内，颈动脉夹层患者的AIS风险增加（发生率=170.9/1000人/月），同时，在最初30天中，所有年龄组重度TBI组所有年龄段患者的AIS风险均增加，18-24岁年龄段的人群AIS发生率增加最为明显。值得注意的是，即使病程推移，重度TBI仍影响18-24岁患者的AIS发生。

因此，作者认为，TBI的急性期和急性后期继发AIS风险将持续上升，对年轻患者（18-24岁）的影响最为严重。

TBI可长达五年持续增加卒中的风险

有学者认为，TBI对神经系统的损伤并非重度患者特有，许多轻度、中度TBI患者的卒中风险同样也会持续升高8。然而，目前尚未有系统评价探讨各级TBI后的卒中风险，而卒中是全球死亡和致残的主要原因，使用药物及改变生活方式可显著降低卒中风险。2021年4月9日，来自英国的学者整合各项回顾性研究，纳入MEDLINE、EMBASE、CINAHL及Cochrane数据库，评估了各级TBI与卒中发生风险升高之间的联系。该研究发现，与未经历TBI的人群相比，TBI患者的卒中风险增加了86％，且在受伤后的前四个月卒中风险可能性最高，但在长达五年的时间里卒中风险仍就高于未经历TBI的队列9。

图4: Stroke risk following traumatic brain injury: Systematic review and meta-analysis

该研究纳入18项回顾性分析共2,606,379名受试者的数据，这些队列分别来自美国、台湾、克罗地亚、丹麦。同时，研究表明，无论损伤的严重程度或所处亚型如何，TBI都是卒中的危险因素。作者指出，约70%-90%的患者TBI症状处于轻度，但即使是轻度TBI患者，其卒中风险仍就较高，这表明TBI患者即使处于轻度或康复阶段，也持续关注其卒中的发生风险，另一方面，临床医生，应将TBI视为慢性病。

研究人员还发现，使用抗凝剂（例如VKA和他汀类药物）可以帮助降低TBI后的卒中风险，但新型口服抗凝剂与TBI患者发生卒中之间无明显关联。需要注意的是，一些抗抑郁药（如SNRI、PPA和SSRI）与TBI后卒中风险增加相关。

图5: TBI患者使用各类药物与卒中之间的关联

写在最后

TBI后卒中风险增加的具体机制尚未阐明，这也是未来研究的主要领域。目前学术界存在许多假说，有学者认为，TBI导致脑损伤的关键病理损伤是血管损伤，血管损伤可导致出血、缺血，而出血或缺血可导致脑水肿，继而引起缺血缺氧。这些破坏性因素可诱导血管生成，进而增加损伤区的血氧和各种营养因子，产生自我反馈式的神经保护和修复作用。同时，20世纪80年代有学者提出神经元-胶质细胞-血管构成了神经血管单元，进而有学者证实血管生成与神经保护密不可分，良好的血管系统可以提供给损伤神经元再生与修复所需的微环境。有了稳定的血管生成和血供后，细胞才可以获得充分的氧分，以保证持续分化和发育10。

无论如何，在真实世界的研究，TBI确与卒中发生风险增加有关，而在TBI发生后最初的四个月内，使用卒中预防药物及改变生活方式，可最大化减轻与TBI相关的卒中风险。

参考文献：

1.Crissey, M. M. & Bernstein, E. F. Delayed presentation of carotid intimal tear following blunt craniocervical trauma. Surgery 75, 543-549 (1974).

2. Dewan, M. C. et al. Estimating the global incidence of traumatic brain injury. J Neurosurg, 1-18, doi:10.3171/2017.10.Jns17352 (2018).

3. Mokri, B., Piepgras, D. G. & Houser, O. W. Traumatic dissections of the extracranial internal carotid artery. J Neurosurg 68, 189-197, doi:10.3171/jns.1988.68.2.0189 (1988).

4. Nolan, A. L. et al. Tractography-Pathology Correlations in Traumatic Brain Injury: A TRACK-TBI Study. J Neurotrauma, doi:10.1089/neu.2020.7373 (2021).

5. Patel, P., Yavagal, D. & Khandelwal, P. Hyperacute Management of Ischemic Strokes: JACC Focus Seminar. Journal of the American College of Cardiology 75, 1844-1856, doi:https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.03.006 (2020).

6. Taylor, C. A., Bell, J. M., Breiding, M. J. & Xu, L. Traumatic Brain Injury-Related Emergency Department Visits, Hospitalizations, and Deaths - United States, 2007 and 2013. MMWR Surveill Summ 66, 1-16, doi:10.15585/mmwr.ss6609a1 (2017).

7. McFarlane, T. D., Love, J., Hanley, S., Dixon, B. E. & Hammond, F. M. Increased Risk of Stroke Among Young Adults With Serious Traumatic Brain Injury. The Journal of Head Trauma Rehabilitation 35 (2020).

8. Levack, W. M., Kayes, N. M. & Fadyl, J. K. Experience of recovery and outcome following traumatic brain injury: a metasynthesis of qualitative research. Disabil Rehabil 32, 986-999, doi:10.3109/09638281003775394 (2010).

9. Turner, G. M. et al. Stroke risk following traumatic brain injury: Systematic review and meta-analysis. International Journal of Stroke, 17474930211004277, doi:10.1177/17474930211004277 (2021).

10. 林清松 & 康德智. 创伤性脑血管损伤. 中华神经创伤外科电子杂志 2, 178-180, doi:10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.03.014 (2016).