抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版)

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(9):741-762.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220713-00489.

摘   要 

抗体药物偶联物(ADC)是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，可高效靶向转运至目标肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用。截至2022年9月30日，全球已经有14种抗肿瘤ADC药物获得批准上市，中国获得批准上市的ADC有4种。随着ADC药物临床可及性的提高，临床医师亟需深入熟悉其分子特征和机制，明确适应证以合理用药。此外，选择合适的剂量和疗程，有效管理不良反应，可指导临床用药，甚至改善患者的预后转归。鉴于此，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会在《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)》的基础上，基于临床研究证据，结合中国目前ADC药物的可及性，对共识进行更新，旨在对ADC药物进行系统性概述，从而为临床医师更精准地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。

抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，将单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向的方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。肿瘤特异性抗体使ADC药物可以选择性递送小分子细胞毒性药物，在减少小分子细胞毒性药物脱靶作用的同时，保留了其抗肿瘤特性，有效地提高了抗肿瘤治疗的效益风险比。因此，近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。截至2022年9月30日，已有14种ADC药物在全球范围内获批用于临床(包括血液系统肿瘤和实体瘤领域)，其中，美国获批12种，欧盟获批10种，我国获批4种，日本获批4种(表1)。此外还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中。

深入理解ADC药物的研发历程和机制特点固然重要，但在ADC药物的临床应用过程中，患者筛选、用药剂量与疗程选择和不良反应管理亦同等重要，甚至可能影响患者的预后转归。自中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会发表制定《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)》以来，我国ADC药物的使用已有了初步的临床参考。现基于临床研究证据，结合我国目前ADC药物的可及性，对该共识进行更新，旨在为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议。本共识将重点介绍全球范围内获批上市的ADC药物。

由于ADC药物的靶点和作用机制不同，当前获批用于多种恶性肿瘤的ADC药物难以一概而论。中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会和国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会为联合主体，组织邀请来自肿瘤各学科诊疗专家和相关领域跨学科专家共同更新撰写本共识，以推进ADC药物的临床研究，规范其临床应用，同时强化ADC药物安全性管理。共识会前已将相关临床研究的数据发送至与会专家，并对初稿内容及投票问题提出建议，随后在共识会议中对相关问题讨论并汇总成文。在获得所有公示委员确认后进行发表。

1．ADC药物定义：ADC药物是一类通过特定的连接子将特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物制剂。ADC药物通常应包含以下3个组分：高特异性和亲和力的抗体，高稳定性的连接子，高效的小分子细胞毒药物。

2．临床应用：ADC药物是一类具有独特作用机制的抗肿瘤创新药，既往的临床数据显示ADC药物在肿瘤治疗中具有很好的疗效和安全性，本共识旨在推进ADC药物的临床应用规范和安全，让更多的肿瘤患者获益。

3．多学科管理：ADC药物的不良反应取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和表达情况、连接子的性质、细胞毒性药物的数量和类型等多种因素。因此，针对每种ADC药物应密切关注特异性的不良反应，并给予对症处理，必要时应邀请相关学科专家会诊，降低不良反应对患者预后和生活质量的影响。

一、抗体药物偶联物临床数据

(一)血液肿瘤

1．维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin, BV)：

BV(SGN-35)是一类在临床实践中证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合免疫球蛋白G1(immunoglobulin G1, IgG1)共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E, MMAE)组成，每个抗体平均偶联4个MMAE，MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外，BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。

两项Ⅱ期研究证实了BV在经典霍奇金淋巴瘤(classic Hodgkin lymphoma, CHL)和系统性间变性大细胞淋巴瘤(systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL)中的有效性。BV治疗复发或难治性CHL患者(n＝102)的客观有效率(objective response rate, ORR)高达75%，而5年生存率达41%；治疗复发或难治性sALCL患者(n＝58)的ORR和5年生存率分别高达86%和60%。后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期研究AETHERA(n＝329)进一步证实，患者自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplant, ASCT)后，给予BV 16个疗程巩固治疗与安慰剂比较，显著改善患者的中位无进展生存时间(progression-free survival, PFS)，分别为42.9和24.1个月(HR＝0.57，95% CI：0.40~0.81，P＝0.0013)。BV治疗常见的不良反应包括感染、恶心、疲劳、腹泻、周围感觉神经和运动神经病变、中性粒细胞减少、高血糖和皮疹等。≥3级的高血糖发生率约为3%，周围运动神经病变是接受BV治疗患者最常见的不良反应(28%)，但主要以2级不良反应为主，约13%的患者可能发生输液反应(infusion-related reactions, IRR)。

2011年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准BV用于ASCT失败或非ASCT至少进行2个周期多药化疗后的霍奇金淋巴瘤。BV也适用于已接受至少1个周期多药化疗并失败的sALCL。2020年5月BV正式获得中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市，中国获批的适应证为复发或难治性sALCL和CHL。

2．Polatuzumab vedotin(PV)：

PV由重组人源化CD79b(在绝大多数B细胞淋巴瘤患者肿瘤组织中高表达的B细胞受体组分)单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。一旦PV完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE即可抑制细胞有丝分裂并诱导凋亡。

ROMULUS Ⅰb~Ⅱ期研究(n＝39)显示，PV与利妥昔单抗联合治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)的ORR和完全缓解(complete response, CR)率分别为54%和21%，滤泡性淋巴瘤患者(n＝20)的ORR和CR率则分别为70%和45%。此外，PV治疗DLBCL的中位PFS和中位总生存时间(overall survival, OS)分别为5.6和20.1个月，滤泡性淋巴瘤患者分别为15.3个月和未到达。ROMULUS研究中，学者评估了PV＋奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCL(n＝31)和滤泡性淋巴瘤(n＝36)患者中的疗效，ORR分别可达19%和66.7%。在不适合进行造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplant, HSCT)的复发或难治性DLBCL患者中，P-BR方案(PV＋苯达莫司汀＋利妥昔单抗)经CT评估的CR率高于BR方案(苯达莫司汀＋利妥昔单抗)，CR率分别为41.5%和17.5%，P-BR方案组患者的OS为BR组的3倍(分别为12.4和4.7个月，P＝0.0023)。常见的PV相关不良反应包括中性粒细胞减少(40 %)、贫血(11%)和周围感觉神经病变(9%)。

2019年FDA批准PV＋苯达莫司汀＋利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCL。

3．吉妥珠单抗(Gemtuzumab ozogamicin, GO)：

GO由重组人源化IgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腙类、对氧化还原敏感的二硫键连接头和刺孢霉素衍生物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)的细胞毒性药物组成。刺孢霉素是具有极强细胞毒性的烯二炔类抗生素，可通过与DNA小沟的结合使双链断裂并最终导致细胞死亡。

2000年，基于3项Ⅱ期单臂研究(201、202、203研究)在CD33阳性复发性急性髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者中的阳性结果，FDA批准GO(9 mg/m2，第1天和第15天2次给药)用于≥60岁且不适宜接受细胞毒性化疗的、复发性CD33阳性AML。然而，上市后的Ⅲ期研究(SWOGS0106研究，n＝637)显示，与传统诱导化疗比较，患者并未从GO治疗中获得显著的治疗获益，并且出现严重的安全性问题(如高发的肝不良反应和长时间的血细胞减少症)。出于对有效性与安全性的考虑，GO于2010年退出市场。然而，撤市后由独立研究者开展的后续临床研究(如ALFA-0701研究，n＝280)显示，低剂量的分次给药策略(如GO 3 mg/m2，第1天、第4天和第7天3次给药)可以克服高发的肝不良反应和长时间的血细胞减少。GO联合治疗组患者的3年无事件生存率与单用标准化疗组比较升高(分别为40.8%和17.1%，P＝0.0003)，中位无事件生存时间亦延长(分别为15.6和9.7个月，P＝0.0026)，同时，患者因不良反应所致的死亡风险并未增加。后续的AML-19研究(n＝237)中，低剂量分次给药策略在提升治疗有效性的同时，未增加不良事件发生率和相关死亡率。因此，2017年GO获得了FDA的重新批准上市。常见的GO相关严重不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和IRR。

目前，FDA批准GO用于初诊CD33阳性成人AML和复发或难治性的CD33阳性、成人或≥2岁儿童AML。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐GO用于高危急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)的后线治疗，或与全反式维甲酸±三氧化二砷联合用于复发的APL，或与标准化疗方案(阿糖胞苷＋柔红霉素)联合用于CD33阳性的AML。

4．奥英妥珠单抗(Inotuzumab ozogamicin, IO)：

IO由重组人源化IgG4靶向CD22的单克隆抗体、酸依赖性4-(40-乙酰基苯氧基)丁酸接头和刺孢霉素衍生物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)组成。刺孢霉素是一类从土壤微生物环境中分离的强效DNA烷化剂。IO中的抗体组分具有高亲和力，与细胞表面CD22受体结合后，迅速胞吞内化并转运到溶酶体中，然后释放刺孢霉素与DNA小沟结合，导致双链断裂、细胞凋亡。

Ⅲ期随机研究INO-VATE ALL是IO获批用于首次或再次复发的急性淋巴细胞白血病患者的关键研究(n＝326)，该研究证实，与标准化疗比较，IO显著改善患者的CR率(分别为80.7%和29.4%，P