详细区分可提取物和浸出物

01可提取物与浸出物(E&L)研究概述

可提取物(Extractables)：在更具侵蚀性(More aggressive)条件下（例如模型溶剂、高温、高离子强度、恶劣pH、高接触时间等），可以从工艺系统的组件接触表面提取出的化学物质。尽管在生物制药生产过程中不经常遇到这种侵蚀性条件，但可提取物仍然很重要，因为有关可提取物的知识可以帮助确定可能进入工艺流程的潜在浸出物。(From BPOG )

可浸出物(Leachables)：在正常使用条件(Normal use)下，从SUS组件中迁移进入药品产品或工艺流体中的化学物质。在可提取物研究中观察到的化合物，在正常操作条件下不一定成为可浸出物（有一部分的浸出物是不可预见的）。SUS组件的可浸出物有时可以在FDP(Final Drug Product)中发现，通常是相对于DS(Drug Substance)的痕量水平。(From BPOG)

(From Extractables and leachables analysis of pharmaceutical products 2017)

E&L来源：SUS的材料（重金属、抗氧剂、润滑剂、塑化剂、降解产物、溶剂残留、光稳定剂）。

3.1 USP&USP的E&L风险评估逻辑

(1)先使用USP的” Initial assessment for a plastic component or system”决策树，进行初步评估(Initial Assessment)。

(2)进一步的风险评估 USP

进一步的风险评估分为3个步骤（Step 1、Step 2、Step 3）。

Step 1- Establish values for each risk dimension为每个维度建立分值，获得风险序数。

                      表1 USP 4个不同维度的打分标准

可以看到第3个维度“Chemical Composition of the Process Stream”的定义是有点复杂的，需要根据表2 “工艺流体的化学成分”进行判断。需要综合考虑pH、有机相含量、表面活性剂含量、血液或血液衍生物质含量、脂质和蛋白质含量。

表2 工艺流体的化学成分

Step 2-Link the numerical risk sequence with a level of characterization将风险序数与表征水平关联。

Step 3-Use mitigating factors to adjust the characterization level使用消减系数调整表征水平，实现降级。

消减系数的2个方面：工艺清除 (Clearance)和临床使用(Clinical use)。

工艺清除：回答的问题是，是否有清除可提取物的下游处理步骤？如果有，则使用消减系数(消减系数=1)。如果没有，则不要使用。在某种程度上，就其减轻可提取物影响的能力而言，可以认为稀释类似于清除。虽然有些工艺步骤可能不会从工艺流体中消除可提取物，但它们可以通过工艺流程稀释可提取物的浓度。在这种情况下（说的是稀释），与小体积试剂相关的可提取物被工艺流程稀释，减轻了它们的潜在危险。在这种情况下（说的是稀释），如果稀释的影响可以量化，并且使用该系数是合理的，则可以将“稀释”作为清除消减系数1的基础。

临床使用：考虑到工艺输出(DS或DP)的临床使用，可浸出物的风险是什么？要考虑的因素包括剂型、临床使用时间和每日剂量(如果适用)。

注意：通过考虑临床使用a-c得到的消减因子不是累加的；因此，对于临床使用这个方面，消减系数可以具有的最大值是1。

综合工艺清除和临床使用这2个方面，总消减系数可能的结果是0，1和2.

3.2  BPOG 的E&L风险评估

可以看出BPOG最看重的一个点是工艺位置，权重最大。这里的稀释因子是USP没有关注的一个点。

对于低风险项，满足药典标准(USP Class VI, EP, etc.)即可。

对于中等风险项：不仅仅需要满足药典标准(USP Class VI, EP, etc.)，还需要考虑供应商可提取物的研究数据。

对于高风险项：不仅仅需要满足药典标准(USP Class VI, EP, etc.)，需要考虑供应商可提取物的研究数据，还需要进行额外的可提取物研究。

点击这里。

(1)   USP &

提取模型溶剂C1(半极性): 1/1(v/v)乙醇/水混合溶液；

提取模型溶剂C2(极性, 低pH): 使用盐酸调节pH至3.0的0.05M KCl溶液；

提取模型溶剂C3(极性, 高pH):  pH调节至10.0的0.1M 磷酸氢二钠溶液；

其他替代模型溶剂。

提取时间：

这里提取时间和提取温度的选择，使用到的是阿伦尼乌斯公式，即所考虑的加速老化的化学反应遵循阿伦尼乌斯反应速率函数(ASTM F1980-16)。

例如：如果TAA=40℃，TRT=22℃(环境温度)，则AAF=3.48.

如果TAA=40℃，TRT=5℃(冷藏温度)，则AAF=11.3

AAF值用于计算公式2中表示的加速老化时间(accelerated aging time, AAT)

对于将在40℃时提取21天外推到室温(22℃)下的等效存储时间：

将40℃下提取21天外推到标称冷藏温度(5℃)下的等效存储时间：

(2) BPOG

BPOG用到4种提取溶剂，但是与USP有差别。

计算患者每日最大暴露量：

安全性评估：比较可提取物的TDI值与毒理学关注阈值1.5ug/天(ICH M7)

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