郭华娇教授：肠癌基因检测您不可不知的五个问题！

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为什么MSI-H结直肠癌更有必要做NTRK融合检测？

郭华娇教授：

临床已经普遍认知，结直肠癌患者应进行错配修复（MMR）蛋白或微卫星不稳定性（MSI）检测，用来预测帕博利珠单抗等免疫药物的疗效。而NTRK融合在结直肠癌中的发生率比较低，仅有0.35％左右，由于发生率低而鲜受关注。但研究表明，NTRK融合变异在dMMR/MSI-H的结直肠癌中的发生率偏高，可以达到5%-10%，较为常见，而且NTRK融合的患者肿瘤更具侵袭性。因此，NCCN指南明确建议，针对存在dMMR或MSI-H的结直肠癌患者，有必要检测NTRK融合。若检出同时存在MSI-H和NTRK融合的这类患者，可能对免疫治疗疗效并不显著，但研究证实，NTRK靶向药物，如拉罗替尼和恩曲替尼，对于NTRK融合的肿瘤患者可发挥持久的疗效，是一个有效的选择。值得一提的是，拉罗替尼和恩曲替尼去年已经在国内获批上市，正式用于治疗NTRK融合阳性的局部晚期或转移性的实体瘤患者，国内实现了药物的可及性和治疗的可行性。因此，我们在临床治疗当中应推进对肠癌患者的NTRK基因检测，尤其是这些MSI-H的患者。

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结直肠癌患者检测HER2基因的意义有哪些？

郭华娇教授：

在RAS野生型结直肠癌患者中，HER2扩增发生率可达到5%，而抗HER2靶向治疗已经成为HER2扩增的转移性结直肠癌患者的有效治疗方案。有研究表明，目前针对HER2阳性的患者，使用曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗更敏感，目前，这种双抗HER2疗法在临床应用也越来越多。另外，近期德喜曲妥珠单抗等新一代抗体药物偶联物也代表了HER2阳性结直肠癌患者靶向治疗的重大进展。因此，NCCN指南推荐曲妥珠单抗联合治疗或德喜曲妥珠单抗等方案，治疗RAS/BRAF野生型、HER2扩增的转移性结直肠癌患者。除了HER2扩增之外，HER2突变也为结直肠癌的一个重要分子亚型，存在大约3%的结直肠癌患者中，它也可以与HER2扩增同时发生。有研究显示，HER2突变也可导致抗EGFR治疗耐药，并与MSI/TMB有很强的关联性，提示免疫治疗获益的可能，因此，抗HER2靶向药物联合免疫治疗可能为HER2突变的肠癌患者的潜在治疗策略。所以，HER2基因检测在结直肠癌患者的诊治中有重要意义，也值得我们关注。

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结直肠癌患者遗传性评估需关注哪些基因检测？

郭华娇教授：

结直肠癌是一种有明显遗传倾向的恶性肿瘤，分为非息肉病性综合征和息肉病性综合征两大类。林奇综合征就是最常见的非息肉病性综合征，占所有结直肠癌的2%-3%左右。研究表明，林奇综合征患者患有结直肠癌的风险高达52%-82%，也同步提高包括子宫内膜癌、胃癌等多种癌症的罹患风险。目前，CSCO指南推荐MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因胚系突变为林奇综合征确诊的金标准。指南推荐相关基因突变携带者应从25岁左右就开始接受结肠镜随访，或比家族中最年轻患者发病年龄提前2-5年。而在第二类，也就是息肉病性综合征中，家族性腺瘤性息肉病是APC基因胚系突变引起的常染色体显性遗传病，约占所有结直肠癌患者的1%，其他MUTYH，STK11和BMPR1A或SMAD4胚系突变也有可能导致不同类型的息肉病性综合征，提示携带者应尽早地采取预防措施。因此，上述基因的胚系检测对结直肠癌患者以及高危家族成员评估遗传性有重要意义！

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小肠癌患者有必要做NGS多基因检测指导治疗吗？

郭华娇教授：

有必要的！客观地说，现阶段针对小肠癌的治疗靶点和药物，虽然不及结直肠癌患者那么丰富，但有研究显示，小肠癌中的基因变异也是非常常见的。通过NGS检测，约90%的小肠癌患者中都能够检出基因变异，而且超过70%的变异都是潜在的可干预靶点，例如HER2、BRCA和KIT等基因变异均有较高证据等级的靶向治疗方案，意味着靶向治疗的获益可能。目前，NCCN指南在小肠癌的治疗上，也明确推荐了MSI指标、NTRK和RET基因的融合检测，以指导免疫治疗和靶向治疗等多种方案，而且药物可及性高。值得一提的是，随着检测技术的发展，NGS检测已经实现上述靶向和免疫指标的全覆盖，同步指导免疫和靶向治疗。因此，晚期小肠癌在缺乏治疗标准的现状下，NGS检测能真正为患者提供更精准的指导治疗，帮助患者进行更好的个体化管理。

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