EGFR

TKIs类药物具有在肿瘤组织富集的特性。McKillop等在移植瘤模型小鼠中发现，吉非替尼浓度高的区域主要集中在肿瘤组织和皮肤组织，而在脑脊液和血液中的浓度很低。小鼠肺癌脑转移模型的药代动力学分析结果显示，吉非替尼在脑组织中的浓度呈剂量依赖型，在给药5小时后可达到吸收高峰，且在脑组织中的浓度远高于脑脊液中的浓度（200 mg/kg剂量，AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.7；AUCCSF/AUCfree blood=0.18）。以上研究说明，吉非替尼对肿瘤的治疗具有一定的特异性，因此可能会抑制药物相关不良反应的发生，且进一步揭示了吉非替尼可有效治疗NSCLC脑转移的可能机理。

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TKI单药治疗NSCLC脑转移

第一代EGFR-TKI

第一代EGFR-TKI，如吉非替尼、厄洛替尼，其单药治疗主要用于无症状NSCLC脑转移，且具有显著疗效。

2003年，Villano等人报道了首例吉非替尼成功治疗NSCLC脑转移的病例。采用常规剂量吉非替尼治疗5个月后，该患者脑的转移灶明显减小。Hotta等对57例接受吉非替尼治疗的NSCLC患者进行了回顾性分析，其中14例伴脑转移的患者中，1例病情完全缓解，5例部分缓解，8例病情得到控制。2009年，Kim等报道了吉非替尼或厄洛替尼单药作为一线治疗方案的疗效，该研究纳入23例NSCLC伴无症状脑转移患者，结果显示，患者的全身应答率为69.6%，13.0%患者病情稳定，17.4%患者病情进展，颅内肿瘤应答率为73.9%。患者的中位无病生存期和总体生存期分别为7.1个月和18.8个月。

临床研究数据显示，第一代EGFR-TKI对EGFR敏感突变的NSCLC脑转移患者的疗效更佳。在多项病例报告分析中，EGFR突变的NSCLC脑转移患者经吉非替尼250mg/天治疗，可于1-5个月得到完全缓解。II期临床研究结果也表明，与EGFR野生型患者相比，EGFR突变型NSCLC脑转移患者在接受吉非替尼或厄洛替尼治疗后，其应答率更高。Park等以23例EGFR 19或21外显子突变的NSCLC脑转移患者为研究对象，通过前瞻性研究分析显示，患者对吉非替尼或厄洛替尼单药治疗的部分应答率达82%，11%患者的病情稳定，仅7%患者出现疾病进展的情况；患者的中位无病生存期和总体生存期分别为6.6个月和15.9个月。Porta等回顾性分析了69例接受厄洛替尼治疗的NSCLC脑转移患者，其中17例患者EGFR 19或21外显子突变，其客观应答率为82.4%，中位无进展时间为11.7个月，中位生存时间为12.9个月；而52例EGFR基因未知或EGFR野生型患者，其客观应答率为0，中位无进展时间仅为5.8个月，中位生存时间为3.1个月。在日本进行的一项前瞻性II期临床研究结果相似，EGFR突变的NSCLC脑转移患者对吉非替尼单药治疗的总体应答率达87.8%，9.8%患者的病情稳定，2.4%患者出现疾病进展的情况。该研究还指出，EGFR19外显子序列缺失突变和21外显子L858R突变患者，其预后情况不同，其中，19外显子突变患者的中位无病生存期（17.5 vs. 10.2个月）和总体生存期（30.3 vs. 19.8个月）明显较21外显子突变患者要长。然而，也有研究显示，19外显子序列缺失突变组和21外显子L858R突变患者的疾病控制率分别为88.89%（32/36）和89.74%（35/39），中位无进展生存期分别为10.4和8.6个月，差异并无统计学意义。

与吉非替尼相比，厄洛替尼脑脊液渗透率和在脑脊液中的浓度更高，但目前的研究数据未发现两者在患者预后上的差异。Togashi等人的研究结果显示，吉非替尼和厄洛替尼的脑脊液渗透率分别为（1.13 ± 0.36） % 和（2.77 ± 0.45） %，脑脊液中的浓度分别为（3.7 ± 1.9） ng/mL和（28.7 ± 16.8 ng）/mL，厄洛替尼的脑脊液渗透率和浓度均显著性高于吉非替尼，但两组EGFR突变阳性的NSCLC脑转移患者的中枢神经系统反应率无显著差异（1/3 vs. 4/7）。同样，张洁霞等人进行的一项回顾性研究对吉非替尼和厄洛替尼在EGFR突变阳性的NSCLC脑转移患者中的疗效进行了比较，研究发现：吉非替尼治疗组的39例患者中，疾病控制率为89.74%（35/39：完全缓解6例，部分缓解12例，病情稳定17例），中位无病生存期为9.5个月；厄洛替尼治疗组42例患者中，疾病控制率为90.48%（38/42：完全缓解4例，部分缓解15例，病情稳定19例），无病生存期为9.0个月。两种药物在治疗EGFR突变的NSCLC脑转移患者中无显著差异，可能与吉非替尼脑组织浓度显著高于脑脊液浓度有关。考虑到吉非替尼耐受性更好，因此，对于EGFR突变的NSCLC脑转移患者更推荐使用吉非替尼。

埃克替尼是一种高效特异性的EGFR-TKI，是第一个我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，与吉非替尼和厄洛替尼相比，在化学结构、分子作用机制、疗效等方面类似，但具有更好的安全性，适用于晚期NSCLC患者的治疗。2016 年世界肺癌大会上报告了埃克替尼或全脑放射（WBI）治疗伴脑转移的EGFR突变型晚期NSCLC的对比研究。该研究纳入176例非小细胞肺癌患者，其中有症状的脑转移患者占16.5%，将患者随机分为WBI+化疗组（n=91）和埃克替尼组（n=85）。埃克替尼与WBI+化疗相比，显著改善了脑转移患者的中位颅内无进展生存期（HR=0.56），分别为10.0 vs. 4.8个月。无进展生存期方面埃克替尼治疗也占优，分别为6.8 vs. 3.4个月。但两治疗组患者的中位总生存期并无明显差异（18.0 vs. 20.5个月）。与WBI+化疗相比，埃克替尼治疗的颅内客观应答率明显改善，分别为40.9% vs. 67.1%；总客观应答率分别为11.1% vs 55.0%。安全性方面，埃克替尼治疗组患者≥3级不良事件（研究者评估）的发生率为8.2%（n=7），而WBI+化疗组则为26.2%（n=28）。前者最常见的不良事件为肝转氨酶升高和皮疹，而后者最常见的是血液毒性。这些结果提示，对于合并脑转移的EGFR突变型晚期NSCLC患者，埃克替尼可作为一种治疗选择。

第二代EGFR-TKI

对第一代EGFR-TKI治疗有效的NSCLC患者，一般会于9~13月后产生继发性耐药。T790M突变是导致患者对第一代EGFR-TKI产生耐药的主要机制。第二代EGFR-TKI药物，如阿法替尼，具有抵抗T790M突变耐药的活性，且对NSCLC脑转移患者也表现出了一定的效果。Hoffknecht等对吉非替尼或厄洛替尼治疗失败后接受阿法替尼治疗的晚期NSCLC患者进行了研究，其中100位伴脑转移的患者(74%有明确EGFR突变）中，治疗失败的中位时间为3.6个月，与未发生脑转移的患者无显著差异；在疗效可评估的31例患者中，疾病控制率为81%（25/31：完全缓解0例，部分缓解13例，病情控制12例）。因此，第一代EGFR-TKI治疗失败的NSCLC脑转移患者，大部分可以从阿法替尼的治疗中获益。

新一代EGFR-TKI

奥希替尼

奥希替尼（Tagrisso）是针对EGFR的不可逆性抑制剂，对于T790M耐药突变的患者疗效明确。前期临床研究显示，与吉非替尼、阿法替尼等相比，奥希替尼能更好的穿透小鼠、食蟹猴等血脑屏障，小鼠脑组织中奥希替尼的浓度是血浆中的5-25倍，而其活性代谢物AZ5104的水平与血浆中的水平一致；且给予5 mg/kg/day奥希替尼治疗可显著抑制脑转移灶的生长。这些结果提示，奥希替尼具有治疗NSCLC脑转移的潜力。Reichegger等报道了1例放疗、手术治疗失败的病例，该患者为EGFR T790M突变阳性肺腺癌脑转移患者，经奥希替尼治疗后，颅内病灶快速缓解。 I期临床试验的结果显示， EGFR敏感突变且EGFRT790M耐药突变患者对20-240 mg奥希替尼总体应答率为64%，总体疾病控制率为96%。主要的不良反应为腹泻（30%）、皮疹（24%）和恶心（17%）。多数不良时间为常见不良反应事件评价标准（CTCAE） 1级，16%的患者出现3/4级不良反应；但无剂量限制性毒性。AURA 和 AURA 2 II期的Pooled式研究纳入411例EGFR阳性NSCLC患者，其中39%患者在入组时有脑转移。试验结果表明，所有纳入患者中奥希替尼应答率达到61%；其中，脑转移患者的总体应答率达到62.0%。

Vallee等对一例经顺铂-培美曲塞和吉非替尼先后治疗后复发的晚期NSCLC患者进行了研究，CT扫描和临床评估显示患者在AZD9291治疗5个月之后病情稳定。Mok等报告了奥希替尼作为一线疗法的疗效。此研究中纳入了144例T790M阳性的晚期NSCLC患者（有CNS转移），结果显示接受奥希替尼治疗的患者无进展生存期要长于接受顺铂加培美曲塞治疗的患者（8.5个月 vs. 4.2个月；HR，0.32；95% CI：0.21-0.49）。

AZD3759

AZD3759是第一个为有效透过血脑屏障治疗脑转移而设计的EGFR抑制剂，具有很高的渗透性（29.5×10-6 cm/sec），能够很好的穿透血脑屏障。在肿瘤模型中，AZD3759可缓解肿瘤的进展，提高模型动物的生存率。Myung-Ju Ahn等报道4名接受每日两次50/100 mg AZD3759治疗的NSCLC脑转移患者中， 1例得到部分缓解，1例获得疾病稳定，其脑脊液中的含量分别为7.7 nmol/L 和6 nmol/L。

2017年，一项最新的AZD3759治疗NSCLC脑实质转移和脑膜转移的I期临床研究中，共67例患者入组，29例为剂量递增期，38例为剂量扩充期。在剂量递增期，21例脑转移的患者中，11例（52%）肿瘤缩小，3例（14%）确认部分缓解。在剂量扩充期，18例脑转移的患者中，15例（83%）客观缓解，16例（89%）病情确认得到控制。这些结果提示，AZD3759在NSCLC脑转移患者中的疗效确切。目前，关于脑实质转移和脑膜转移患者的II期研究正在进行中。

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TKI联合放疗治疗NSCLC脑转移

目前大多数研究者认为，局部放疗或WBRT会导致血脑屏障对药物渗透性的增加，而TKI被认为能够降低过表达EGFR的野生型NSCLC细胞的放射抗性，而提高EGFR突变细胞的放射敏感性。Gow等对63例接受WBRT的肺腺癌脑转移患者研究发现，EGFR突变（OR=4.46，P=0.029）和使用TKI类药物（OR=3.8，P=0.034）是WBRT缓解率的独立影响因素，EGFR突变患者WBRT缓解率高于EGFR野生型（54% vs. 24%，P=0.045），同时使用EGFR TKI治疗的患者WBRT缓解率高于未使用者（67% vs. 39%，P=0.038）。一项以282例NSCLC脑转移患者为研究对象的回顾性研究显示，与单独使用传统治疗策略（WBRT/SRS/手术）的患者（n=178）相比，联合使用TKI治疗的患者（n=104）总生存期（31.9 vs. 17.0个月， P