慢乙肝功能性治愈系列⑥

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乙肝病毒感染是一个持续的、长期的过程。近年来，人们发现，在长期接受规范的核苷类抗病毒药物治疗的患者中，很多患者已经及时接受了治疗，但血清HBV DNA仍然呈持续或间歇低水平检出阳性，这时，患者的血清HBV DNA水平往往很低，往往在2000 IU/ml以下，普通的PCR检测无法测出患者血液中的病毒（普通的 HBV DNA 检测下限大多数波动于500 ~ 2000 IU/ml之间），这时，我们称之为低病毒血症（low level viremia, LLV）。也就是说，此时患者体内的病毒数量处于在比较低的水平，但是并没有完全消失，因此在一些常规的检测手段中无法发现。

目前我国专家对低病毒血症建议的定义为：慢性HBV感染者接受恩替卡韦、替诺福韦或丙酚替诺福韦等一线药物治疗至少48周以上，血清HBV DNA采用灵敏qPCR法（最低检测限为20 IU/mL或10 IU/mL）仍可检测到，但＜2000 IU/mL，在排除依从性问题及病毒耐药突变后，即为低病毒血症【1】。

近年来国内外多项研究结果提示，抗病毒治疗后低病毒血症会导致患者肝纤维化程度进展，肝硬化患者发生肝细胞癌的风险显著增加【2】。我国胡鹏和任红教授团队在JCTH上发表的一项研究显示：慢乙肝患者的低病毒血症是肝硬化失代偿和肝癌发生的独立危险因素，建议低病毒血症的患者改变调整治疗策略【3】。

我国另一项研究纳入 239 例慢性乙型肝炎患者，接受恩替卡韦治疗78周，治疗前后肝穿病理提示，肝纤维化有进展的患者病毒应答率更低，其病毒载量多处于低水平（20 ~ 200 IU/ml）【4】。

韩国的一项研究，对707例慢乙肝失代偿期肝硬化患者随访10年，发现治疗后存在低病毒血症是导致患者长期生存率降低的重要危险因素【5】。以上研究结果均提示，治疗后低病毒血症与肝纤维化进展、肝癌和长期生存率降低密切相关【2】。

为什么有些慢乙肝患者会出现低病毒血症呢？最直接的原因就是患者尚未形成完全的免疫应答，体内仍然有一部分的乙肝病毒不能被完全清除。对于广义的低病毒血症来说，还有一些原因可能与患者服用药物有关。乙肝患者在接受核苷类药物治疗期间，可能因为用药不当、服药方式错误、漏服等不同原因引发耐药或药效不佳，导致只能完成部分免疫应答。

那么，如果慢乙肝患者发生了低病毒血症该怎么办呢？由于低病毒血症更容易发生在使用非一线药物治疗或者一线药物联合非一线药物治疗的患者中，我国指南建议，使用非一线药物治疗获得部分病毒学应答的患者可换用无交叉耐药的更强效药物。一些更改治疗方案的患者更有可能获得完全病毒学应答，此外亦有专家建议低病毒血症患者可换用或加用其他核苷类药物的同时加用聚乙二醇干扰素α治疗，近一步优化治疗方案，以尽快达到完全病毒学应答，从而改善患者的长期预后【2】。因此，如果慢乙肝病友出现了低病毒血症，建议您尽快咨询自己的主诊医生，必要时优化治疗方案。

由于低病毒血症对慢乙肝患者的危害很大，又具有一定隐匿性，常规的病毒学检测手段无法发现，我国《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》推荐，对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA【2】。

高灵敏度检测HBV DNA技术与既往试剂HBV DNA检测下限高达500 ~ 2000 IU/ml不同，目前其检测下限已降低至10 ~ 20 IU/ml。对筛查出来的HBsAg阳性感染者，以及正在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，采用高灵敏的实时定量PCR方法检测HBV DNA，有助于发现极低病毒载量的患者，以便尽早开始抗病毒治疗或及时调整治疗方案【2】。

HBV DNA定量检测技术不断进步

目前我们上海瑞金医院病毒室的高敏乙肝病毒定量检测HBV DNA（cobas）可以精确到10 IU/ml，足以准确地发现、识别出那些低病毒血症的患者，并及时采取相应的治疗措施。

随着我们检测技术的更新和诊疗技术的进步，今后一定还会出现更多的治愈药物和治疗方法，相信不远的将来，我们一定能够攻克慢乙肝治愈这个难题，瑞金感染人愿意与广大病友一同努力，让更多慢乙肝患者实现治愈梦想。

参考文献

1 鲁凤民，封波，郑素军，等。核苷(酸)类似物经治的慢性乙型肝炎患者低病毒血症的研究现状[J]。临床肝胆病杂志，2021，37(6)：1268-1274，DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.007.

2 中华医学会肝病学分会，扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见，中华肝脏病杂志，2022，30（2）：131-136. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20220209-00060.

3 Zhang Q, Peng H, Liu X, et al. Chronic Hepatitis B Infection with Low Level Viremia Correlates with the Progression of the Liver Disease[J]. Journal of clinical and translational hepatology, 2021, 9(6): 850-859.

4 Sun Y, Wu X, Zhou J, et al. Persistent low level of hepatitis B virus promotes fibrosis progression during therapy[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18(11): 2582-2591. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.03.001.

5 Jang JW, Choi JY, Kim YS, et al. Effects of virologic response to treatment on short- and long-term outcomes of patients with chronic hepatitis B virus infection and decompensated cirrhosis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16(12): 1954-1963. DOI: 10.1016/ j.cgh.2018.4.063.

原标题：《慢乙肝功能性治愈系列⑥ | 为什么要做高敏HBV-DNA检测（慢乙肝患者应警惕低病毒血症）》

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