NK细胞和T细胞在肿瘤免疫中互补，联合治疗显著提升患者的预后

肿瘤异质性是包括免疫疗法在内的每种癌症治疗都需要面临的挑战之一。异质性可以通过获得新的突变而产生，从而导致出现耐药性肿瘤细胞；其次，肿瘤细胞可通过改变其细胞状态来适应治疗压力，从而对治疗药物不敏感。

单一的治疗方式，容易导致肿瘤细胞产生突变和适应，从而产生耐药。因此探索与设计联合免疫疗法，以防止耐药肿瘤细胞的出现。

2023年，一项最新研究指出，T细胞和自然杀伤（NK）细胞在肿瘤免疫中具有互补作用，因此T细胞和NK细胞双重攻击为加深免疫疗法的影响提供了机会。

T细胞和NK细胞功能互补

T细胞和NK细胞在肿瘤免疫中的互补作用具体表现为：

1）MHC-1蛋白将肿瘤衍生肽呈递给CD8+T细胞，导致T细胞活化并释放诱导肿瘤细胞凋亡的穿孔素和颗粒酶。CD8+T细胞施加强大的选择压力，可导致肿瘤细胞通过下调或MHC-1表达丧失来逃避T细胞的免疫。

2）NK细胞通过一系列编码的激活和抑制受体来识别肿瘤细胞，NK细胞对肿瘤细胞的活性被针对MHC-1蛋白的抑制受体减弱。当肿瘤细胞下调或MHC-1表达丧失时，NK细胞对此类肿瘤细胞敏感，从而杀伤肿瘤细胞。

3）此外，NK细胞在肺的血液、骨髓和血管周围含量丰富，而肺是常见的转移部位。大多数循环NK细胞处于蓄势待发的细胞毒性效应状态，能够快速杀死转移的肿瘤细胞，对肿瘤的转移有抑制作用。

研究还表明，NK细胞在将树突状细胞募集到肿瘤中并提供支持其存活的生态位，从而增强CD8+T细胞反应的能力；而T细胞分泌的IL-2，可激活NK细胞抗肿瘤功能。

当前的免疫疗法，主要基于T细胞的抗肿瘤免疫，肿瘤细胞下调或MHC-1表达丧失介导T细胞免疫的耐药。T细胞和NK细胞的功能互补，为扩展T细胞和NK细胞的免疫疗法提供了可能。其中过继性T细胞和过继性NK细胞联合治疗成为研究的方向之一。

T细胞和NK细胞联合治疗实体瘤

CIK+NK组预后明显优于CIK组

夏建川教授团队进行了一项回顾性研究，自体免疫细胞治疗（CIT）和化疗序贯联合治疗术后非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。

这项回顾性研究纳入了120例术后NSCLC患者：60例仅接受化疗;33例接受化疗和细胞因子诱导杀伤（CIK）细胞序贯CIT治疗；27例接受化疗和序贯CIK和自然杀伤（NK）细胞。

手术后，对照组和CIT组的所有患者均接受了四个周期的化疗，包括TP方案（紫杉醇和顺铂），NP方案（脐下和顺铂）或GP方案（吉西他滨和顺铂）。化疗完成后一个月，CIT组患者接受免疫细胞输注。经过培养和扩增后，单次免疫细胞数量平均达到百亿级别。

本研究纳入的所有120名患者均接受了总生存期评估，中位随访时间为33.0个月（范围为8-127个月）。CIT组1年、3年和5年总生存率分别为96.4%、88.1%和67.8%，对照组分别为91.2%、65.9%和52.2%。接受辅助CIT治疗的患者总生存率高于对照组，进一步分析发现，CIK + NK组患者的预后明显优于CIK组。

为了研究NK细胞治疗百分比在CIK + NK亚组中的作用，还对CIK和CIK + NK组患者的总生存期进行了单变量和多变量cox回归分析。从多因素分析中，发现NK细胞治疗是CIK组和CIK + NK组患者总生存期的独立预后因素，这表明患者可能从接受CIT交替应用CIK和NK细胞比仅接受CIK细胞治疗受益更多。

在安全性上，CIT组患者中有38例在免疫细胞输注后出现寒战和发热，在24小时内自行恢复，无需任何药物治疗，没有观察到其它的毒性作用。

总结

T细胞和NK细胞在肿瘤免疫中具有互补作用，因此T细胞和NK细胞联合治疗，可加强抗肿瘤的免疫反应，为进一步研发新式免疫疗法提供了坚实的基础。

夏建川教授团队进行了CIK组和NK+CIK组术后联合化疗序贯治疗的结果，充分展示了NK细胞联合CIK细胞治疗的患者比仅接受CIK细胞治疗的患者表现出更好的预后，为肿瘤患者选择细胞治疗提供了新的思路。

参考文献：

1.Adjuvant cellular immunotherapy in patients with resected primary non-small cell lung cancer.Oncoimmunology.2015

2.Designing Cancer Immunotherapies That Engage T Cells and NK Cells.Annu Rev Immunol.2023

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