NCN 2021｜重症肌无力的诊断要点、治疗困境和新希望

在鉴别诊断方面，MG中眼肌型比较常见，需要和慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）、眼睑痉挛、老年性睑下垂等进行相互鉴别：

➤CPEO：表现为无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹。它跟眼肌型重症肌无力最大的区别是，CPEO呈慢性进展性病程，没有明显的波动性，电生理检查示肌源性损害，低频重复电刺激阴性。CPEO属于线粒体脑肌病，故肌肉活检和基因检查有助于确诊。

➤眼睑痉挛：眼裂小分两种，一种是眼轮匝肌收缩导致，另一种是眼睑下垂导致。眼睑痉挛是眼轮匝肌自发性过度收缩，常被误认为是上睑下垂。可以通过观察眉毛来鉴别，眼睑下垂时眉毛是想抬起来，而眼睑痉挛时眉毛往往是蹙起来。

➤老年性睑下垂：提上睑肌萎缩无力造成，可出现上睑下垂。

➤延髓肌受累为主的MG和运动神经元病相鉴别：运动神经元病中的延髓麻痹以延髓肌无力起病，表现为吞咽困难，构音障碍等。二者的区别是MG呈波动性，运动神经元病的球麻痹呈缓慢进展。肌电图有助于二者的鉴别。此外，全身型重症肌无力的MG抗体的阳性率比较高（80％-90％）。

➤其他的肢体无力需要和炎性肌病相互鉴别：MG起病较快的时候需要跟急性炎性脱髓鞘性多发性神经病鉴别。

MG治疗领域的挑战和困境

目前，MG患者已有多种治疗选择，包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换（PE）等，但这些治疗方案仍存在一定局限性。并且相比美国，我国患者使用免疫抑制剂等治疗比例较低，整体生活质量更差。这都说明我国MG治疗仍面临着诸多挑战和困难。

对于国内MG治疗面临的诸多挑战和困难，卢家红教授认为，目前有多种药物可以用于治疗MG，其中胆碱酯酶抑制剂溴比斯的明就是一种经典的对症治疗药物，但它是治标不治本，而且不能满足全身型患者的治疗需求。糖皮质激素的副作用较多，包括体重增加、血糖增高、高血压、骨质疏松和神经精神障碍等。此外，糖皮质激素也可以使病情恶化的风险增加。他克莫司、利妥昔单抗、丙球、PE等治疗效果均比较好，但价格昂贵，患者可及性较低，并且每种药都可能会有特定的副作用或药物不耐受，而且像PE这些需要血液制品的治疗方法，由于来源有限，在很多医院根本无法开展。所以希望有更多更安全、更有效、更经济的药物来治疗MG。

随后，杨欢教授也表示，在MG治疗选择上的确存在很多困难，其中有效性、安全性和可及性是目前主要的问题。其认为，选择药物需要考虑到四个方面，即安全性、有效性、可及性、经济性。但目前来说，能同时满足这些需求的药物很少，所以还是希望能在现有用药的基础上，能再多一些药物选择，当然如果能有同时能满足以上四点需求的治疗方法是最好的。

难治性MG患者可能有效的治疗方案——尚未被满足的治疗需求

对于大多数MG患者而言，在规范化治疗的情况下，采用现有的治疗药物在一定程度上可满足其治疗需要。但仍有一部分患者对传统免疫抑制药物的治疗反应不佳，或是激素抵抗，或药物不耐受，这类难治性患者预后较差，目前尚没有理想的治疗策略。卢家红教授表示，尽管目前常会选用免疫抑制剂来治疗MG患者，但仍有15%-20%的患者治疗效果不佳，属于难治性MG。对于一些突然加重的肌无力危象，呼吸衰竭的患者，需要使用可以在短时间内让患者症状快速好转的治疗，如PE、丙球、利妥昔单抗等。但前面说到这些治疗方法存在可及性低、价格昂贵和患者不耐受等问题，所以还是希望有更多的药物出现，来解决这些问题。

对此，杨欢教授补充到，目前对于难治性MG尚无统一的标准，我国指南中基于现有研究证据将其定义为：传统的糖皮质激素或者至少2种免疫抑制剂（足量、足疗程）治疗无效，干预后状态为无变化或者加重；不能耐受免疫抑制剂的副作用或有免疫抑制剂使用禁忌证，需要反复给予IVIG或者PE以缓解病情；或病程中反复出现肌无力危象。这里需要强调的一点是规范治疗后无效或效果不佳时，才能算作难治性患者。那么对于这些患者而言，激素和免疫抑制剂可能都不是最佳的治疗方法，在条件允许的情况下还是应选择IVIG或者PE治疗。

曙光——FcRn拮抗剂efgartigimod将用于治疗成人全身型MG

近年来，基于MG免疫发病机制的治疗新靶点不断涌现，其中靶向新生儿Fc受体（FcRn）较热门的研究方向，多种以此为靶点的治疗药物正在不断研发中。其中efgartigimod率先完成全球多中心III期临床试验（ADAPT研究），并将研究结果发表于今年6月的《柳叶刀∙神经病学》上，给全身型MG和重症MG患者带来曙光。其实验设计也对后续MG治疗药物的研发具有启发意义。

杨欢教授表示，ADAPT研究结果显示，与安慰剂组相比，efgartigimod治疗成人全身型MG患者可有效改善其临床症状和生活质量，且耐受性良好。这让很多关注MG的医生感到非常振奋，觉得眼前一亮。这给一些难治的，需要快速清除抗体的MG患者带来了希望。同时该研究也为如何进行MG的临床研究，如何进行研究设计，如何评价一个新药给我们带来了很多启发：

➤首先药物作用机制独特。MG是一种抗体介导、细胞免疫依赖和补体参与的自身免疫性疾病。主要机制可能是在遗传易感性和分子模拟等作用下，T细胞特异性识别抗原提呈细胞（APC）-MHC II类分子-多肽复合物，导致IL-6等细胞因子上调，进而激活B细胞产生乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）。AChR-Ab与AChR结合后，在补体参与下，导致神经与肌肉的信号传递障碍。近年来，基于MG免疫发病机制的治疗新靶点不断涌现。靶向B细胞药物可以消耗B细胞，可减少或消除MG患者特异性自身抗体。补体抑制剂可抑制C3、C5激活。靶向细胞因子的药物可抑制细胞因子上调。靶向T细胞可抑制特异性自身抗体的产生，或阻止T细胞再激活。

而值得关注的是新靶点FcRn，FcRn可转运和再循环免疫球蛋白G（IgG），避免IgG降解，延长其半衰期。FcRn拮抗剂通过与FcRn结合阻断IgG循环，能特定高效靶向清除IgG抗体。在MG的临床实践中，有一部分肌无力危象的患者，需要采取紧急措施来快速清除抗体，efgartigimod作为一种FcRn拮抗剂，可以替代血浆置换等方式发挥快速清除抗体的作用。尽管ADAPT研究纳入的是全身型MG患者，而不是肌无力危象患者（这一部分的临床研究很难通过伦理学批准），但从其作用机制来看是可用于治疗难治性MG患者的。

➤其次是实验设计严谨，评价指标较全面。ADAPT研究比较全面的观察了各项评价MG治疗疗效的指标，包括重症肌无力日常生活活动能力量表（MG-ADL）评分、重症肌无力定量评分（QMG）、QoL评分等。其中，该研究主要终点是评估第一个治疗周期（8周）后， 在AChR-Ab 阳性患者中达到MG-ADL应答的患者比例，次要终点包括评估第一个治疗周期后，AChR-Ab 阳性患者中达到QMG应答的患者比例以及所有患者中达到MG-ADL应答的患者比例等。MG-ADL是一个重症肌无力患者生活质量的自评量表，QMG是一个医生评定量表，二者相互结合，可以弥补不足之处。另外，该研究还涉及到生物学指标，例如观察了总IgG和IgG亚型，我们可以从IgG的变化水平来判断一个药物是否存在反跳现象。从该研究结果来看，这一药物是不存在反跳现象的。

➤最后，在统计学方法的设计上也很全面，从药物的有效性，疗效的强度，起效时间，维持时间，以及评分改善分层的百分比都有观察。而这些都是临床医生面对一个新药想要了解的东西，也是评价一个新药是否能有效治疗MG的重要指标。

总之，MG属于一种罕见疾病，临床表现复杂，需要与多种神经肌肉病进行鉴别诊断。诊断时，注意观察患者是否存在波动性肌无力特点，并结合电生理、抗体等辅助检查进行判断。在治疗方面，目前有较多药物可供选择，但均存在一定局限性，迫切需要更多安全有效，经济可行的药物以解决患者尚未满足的治疗需求。最后，全球首创的FcRn拮抗剂efgartigimod III期临床研究结果发布给患者带来治疗希望，其研究设计也给MG药物研发带来启示，同时也期待这一药物能尽早在我国获批上市。返回搜狐，查看更多