制备4

本发明公开了一种通过在连二亚硫酸钠存在下、在溶剂中和在催化剂存在下使2-溴七氟丙烷与苯胺反应来制备取代的4-(七氟-2-丙基)苯胺的方法。

发明背景

取代的4-(七氟-2-丙基)苯胺是制备农业化学品的重要中间体，例如具有cas1207727-04-5的溴虫氟苯双酰胺。

us4,731,450描述了在锌和二氧化硫存在下，在极性非质子溶剂中苯胺与全氟烷基溴的全氟烷基化。实施例中主要的溶剂是dmf。

jp2003335735a公开了一种在反应引发剂和碱的存在下通过全氟异丙基溴化物与苯胺反应生产全氟异丙基苯胺的方法。实施例仅公开了具有两个分开的液相(水相和由有机溶剂形成的相)的反应混合物。

根据实施例2，在以2-甲苯胺为底物的情况下的产率为32％。

对于这种类型的反应，使用dmf作为溶剂是有问题的，因为n-甲基酰胺很容易被氧化成甲醛的衍生物，该甲醛的衍生物可以与苯胺反应，并且很难从产物中除去。

因此，需要一种用2-溴七氟丙烷将苯胺烷基化并且不需要使用dmf作为溶剂并且不需要使用锌的方法。

已发现，在还原剂(如连二亚硫酸钠)存在下和在酸性物质存在下，取代苯胺可以在有机溶剂中用2-溴七氟丙烷进行烷基化，而无需强制性地添加水或其他助溶剂，无需强制需要在包含两个液相的系统中进行反应，无需任何相转移催化剂，也无需使用锌或dmf或二氧化硫。

本发明的反应混合物仅具有一个液相，并且在实施例7中使用2-甲苯胺作为底物，获得了52％的产率，而jp2003335735a的实施例2仅显示了32％的产率。鉴于jp2003335735a公开了具有两个液相的双相反应混合物，因此，不能预见在仅具有一个液相的反应混合物中进行反应时收率会提高，并且当不向反应混合物中添加水时，连二亚硫酸钠不溶于该一个液相。

此外，该反应在酸性物质的存在下进行，而jp2003335735a需要碱的存在。

比较实施例3也显示出低收率，它是使用类似于jp2003335735a的实施例2的方法的一个实施例，其使用具有两个液相和相转移催化剂的系统，但是使用2-三氟甲基苯胺代替2-甲苯胺作为底物。它的产率仅为9％，而本发明的实施例3和实施例6的产率分别为73％和78％。

除非另有说明，否则本文使用以下缩写和同义词：

dmf二甲基甲酰胺

硫酸氢钠硫酸氢钠

硫酸氢钾硫酸氢钾

连二亚硫酸钠na2s2o4

技术实现要素：

本发明的主题是制备式(i)化合物的方法；

该方法包括反应reac1，其中

式(ii)化合物

在连二亚硫酸钠存在下、在溶剂solv1中和在催化剂cat1的存在下与2-溴七氟丙烷反应；

其中reac1的反应混合物仅具有一个液相；

r为cf3或甲基；

solv1选自：乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸叔丁酯，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，丙酮，2-丁酮，乙二醇，乙腈，丙腈，戊腈，1,4-二氧六环，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，甲基叔丁基醚，环丁砜及其混合物；

cat1选自：甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，硫酸，盐酸，硫酸氢钠，硫酸氢钾，四甲基硫酸氢铵，四丁基硫酸氢铵，nah2po4，na2hpo4，kh2po4，k2hpo4，bu4nh2po4，氨基磺酸，吡啶鎓盐酸盐，甲烷磺酸，甲苯磺酸及其混合物。

具体实施方式

优选地，式(i)化合物是式(i-1)化合物或式(i-2)化合物

更优选地，式(i)化合物是式(i-1)化合物。

优选地，式(ii)化合物是式(ii-1)化合物或式(ii-2)化合物；

更优选地，式(ii)化合物是式(ii-1)化合物。

优选地，solv1选自乙酸乙酯，乙酸叔丁酯，碳酸二甲酯，丙酮，2-丁酮，乙二醇，乙腈，丙腈，戊腈，1,4-二氧六环，甲基叔丁基醚，环丁砜，及其混合物；

更优选地，solv1选自乙二醇，乙腈，丙腈，戊腈及其混合物。

甚至更优选地，solv1是乙腈。

优选地，在reac1中solv1的重量为式(ii)化合物重量的0.1至100倍，更优选为0.2至50倍，甚至更优选为0.5至30倍，特别是0.75至20倍，更特别是0.75至10倍。

在reac1中反应混合物的液相只有一个相，分别选择solv1。reac1的反应混合物不是具有两个液相的双相混合物。

优选地，在reac1中不使用水，即不将水添加到reac1的反应混合物中，在不添加水的情况下进行reac1。

reac1可以在水存在下进行。当在水存在下进行reac1时，优选地在没有第二液相形成的水量下进行reac1。

优选地，在没有相转移催化剂的情况下进行reac1；reac1优选在不存在相转移催化剂的情况下进行。

优选地，二氧化硫、dmf、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和任何吡啶均不添加至reac1；reac1优选在不存在这些物质的情况下进行。

优选地，不将任何选自锌，铝，锰，镉，铁，镁，锡，镍和钴的金属添加至reac1；reac1优选在不存在这些金属的情况下进行。

cat1优选选自乙酸，丙酸，硫酸，盐酸，硫酸氢钠，硫酸氢钾，四丁基硫酸氢铵，nah2po4，na2hpo4，kh2po4，k2hpo4，bu4nh2po4，吡啶鎓盐酸盐，甲苯磺酸，及其混合物；

cat1更优选选自乙酸，硫酸，盐酸，硫酸氢钠，硫酸氢钾，四丁基硫酸氢铵，nah2po4，na2hpo4，bu4nh2po4，吡啶鎓盐酸盐，甲苯磺酸及其混合物；

甚至更优选地，cat1选自乙酸，硫酸，硫酸氢钠，四丁基硫酸氢铵，nah2po4，na2hpo4，bu4nh2po4，甲苯磺酸及其混合物；

特别地，cat1选自乙酸，硫酸，硫酸氢钠，四丁基硫酸氢铵及其混合物。

优选地，在reac1中cat1的摩尔量为式(ii)化合物摩尔量的0.01至20倍，更优选为0.05至10倍，甚至更优选为0.05至5倍，特别是0.05至2倍，更特别是0.05至1倍，甚至特别是0.05至0.75倍，特别是0.05至0.5倍。

优选地，在reac1中连二亚硫酸钠的摩尔量为式(ii)化合物摩尔量的0.01-5倍，更优选0.02-3倍，甚至更优选0.03-2倍，特别是0.075-2倍，更特别是0.1-2倍。

在另一优选的实施方案中，在reac1中连二亚硫酸钠的摩尔量为式(ii)化合物的摩尔量的0.1至5倍，更优选为0.2至3倍，甚至更优选为0.3至2倍，特别是0.75至2倍，更特别是1至2倍。

在reac1中使用的总数量的连二亚硫酸钠可以在reac1期间分批添加，该分批添加可以在整个反应时间内延长。优选地，这些分批添加的部分具有相等的量并且以相等的时间间隔被添加。

优选地，在reac1中2-溴七氟丙烷的摩尔量为式(ii)化合物的摩尔量的0.01至50倍，更优选为0.05至20倍，甚至更优选为0.1至10倍。

当相对于式(ii)化合物以亚化学计量的量(即小于一当量的量)使用2-溴七氟丙烷时，reac1提供式(i)化合物和式(ii)化合物的混合物。

所述的式(i)化合物和式(ii)化合物的混合物可以使用标准方法分离，例如蒸馏，优选在减压下进行；

然后可以将分离的式(ii)化合物再次进料入reac1中；该实施例例如适合于连续过程设施(setup)。

优选地，当相对于式(ii)化合物以亚化学计量的量使用2-溴七氟丙烷时，则也相对于在reac1中使用的式(ii)化合物以亚化学计量的量(即小于一当量的量)使用连二亚硫酸钠。

在连续过程设施中，连二亚硫酸钠也可以连续添加到reac1中。

优选地，在连续过程设施中，将cat1和solv1连续地进料到reac1中，还优选以亚化学计量的量将2-溴七氟丙烷和连二亚硫酸钠进料到reac1中，从reac1得到的式(i)化合物和式(ii)化合物的混合物以及solv1连续地分离，并将如此分离的式(ii)化合物和solv1送料回到reac1中。

reac1的反应温度优选为-70至180℃，更优选为-30至130℃，甚至更优选为0至100℃，特别是20至80℃，更特别是40至80℃，甚至尤其是50至80℃。

reac1的反应时间优选为0.1至200小时，更优选0.5至100小时，甚至更优选1至50小时，特别是2至24小时，更特别是3至24小时。

优选地，reac1在大气压下或在升高的压强下，例如从大气压至100巴下进行。

可以通过使用惰性气体(例如氩气)或通过在各自的压强下装入2-溴七氟丙烷来施加升高的压强。

在reac1之后，式(i)化合物可以通过本身为本领域技术人员已知的标准方法分离，例如蒸发挥发性组分，蒸馏(优选在减压下蒸馏)，萃取，洗涤，干燥，浓缩，结晶，色谱法及其任何组合。

实施例

原料：

连二亚硫酸钠：含量为85wt％，工业级(technicalgrade)，可从sigmaaldrich购得

实施例1：4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺；硫酸作为cat1

将2-三氟甲基苯胺(0.252ml，2.00mmol)，乙腈(1.3ml)，硫酸(0.020ml，0.38mmol)和连二亚硫酸钠(492mg，2.40mmol)的混合物置于在大气压下的2-溴化七氟丙烷的气氛下，并在65℃下搅拌4.5h。将反应混合物用盐水(8ml)稀释，通过添加固体na2co3(约0.5g)使其呈碱性，并萃取(6mlacoet)。浓缩有机相样品并通过1hnmr分析残留物，分析表明已经形成了摩尔比为0.32至1.00的2-三氟甲基苯胺和4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺的混合物。

实施例2：4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺；醋酸作为cat1

将2-三氟甲基苯胺(0.252ml，2.00mmol)，乙腈(0.55ml)，乙酸(0.023ml，0.40mmol)和连二亚硫酸钠(492mg，2.40mmol)的混合物置于在大气压下的2-溴七氟丙烷的气氛下，并在65℃下搅拌16小时。将混合物用盐水(8ml)稀释，通过添加固体na2co3(约0.5g)使其呈碱性，并萃取(6mlacoet)。浓缩有机相样品并通过1hnmr分析残留物，分析表明已形成摩尔比为0.09至1.00的2-三氟甲基苯胺和4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺的混合物。

实施例3：4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺；硫酸氢钠作为cat1，相对于所用的2-三氟甲基苯胺的收率

将2-三氟甲基苯胺(0.252ml，2.00mmol)，乙腈(0.55ml)，nahso4(24mg，0.20mmol)和连二亚硫酸钠(492mg，2.40mmol)的混合物置于在大气压下的2-溴七氟丙烷的气氛下，在65℃下搅拌16小时。将混合物用盐水(8ml)稀释，通过添加固体na2co3(约0.5g)使其呈碱性，并萃取(6mlacoet)。浓缩有机相样品并通过1hnmr分析残留物，分析表明已形成摩尔比为0.02至1.00的2-三氟甲基苯胺和4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺的混合物。

1hnmr(dmso,400mhz)delta＝7.51(d,j＝8hz,1h),7.48(s,br,1h),7.08(d,j＝8hz,1h),6.36(s,br,2h).

在该实施例的重复中，相对于所使用的2-三氟甲基苯胺，通过使用内标(ibu3po4)的1hnmr测定的4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺的产率为73％。

实施例4：4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺；bu4nhso4作为cat1

将2-三氟甲基苯胺(0.252ml，2.00mmol)，乙腈(0.40ml)，bu4nhso4(81mg，0.24mmol)和连二亚硫酸钠(492mg，2.40mmol)的混合物置于在大气压下的2-溴七氟丙烷气氛下，在65℃下搅拌17小时。将混合物用盐水(8ml)稀释，通过添加固体na2co3(约0.5g)使其呈碱性，并萃取(6mlacoet)。浓缩有机相样品并通过1hnmr分析残留物，分析表明已形成摩尔比为0.03至1.00的2-三氟甲基苯胺和4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺的混合物。

实施例5：4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺；硫酸氢钠作为cat1；分批加入连二亚硫酸盐

将2-三氟甲基苯胺(8.05g，50.0mmol)，乙腈(13ml)，硫酸氢钠(637mg，5.31mmol)的混合物置于在大气压下的2-溴七氟丙烷的气氛下并加热至65℃。在2小时40分钟内，在65℃下搅拌的同时，将连二亚硫酸钠(12.4g，60.5mmol)分五份等份加入，每25分钟添加一份。加完后，在65℃下继续搅拌17小时。将反应混合物的样品用na2co3水溶液(约0.5gna2co3在约3ml水中的溶液)稀释，将得到的稀释液用acoet萃取，并将有机萃取液减压浓缩。通过1hnmr分析残留物表明已形成摩尔比为16∶84的2-三氟甲基苯胺和4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺的混合物。

比较实施例1：尝试不使用cat1进行全氟烷基化

将2-三氟甲基苯胺(0.252ml，2.00mmol)，乙腈(1.0ml)和连二亚硫酸钠(615mg，3.0mmol)的混合物置于在大气压下的2-溴七氟丙烷的气氛下，并在65℃下搅拌5小时。将混合物用盐水(8ml)稀释，通过添加固体na2co3(约0.5g)使其呈碱性，并萃取(6mlacoet)。浓缩有机相样品并通过1hnmr分析残余物表明没有发生2-三氟甲基苯胺的烷基化。

比较实施例2：在k2co3存在下尝试全氟烷基化

将2-三氟甲基苯胺(0.252ml，2.00mmol)，乙腈(1.0ml)，碳酸钾(335mg，2.42mmol)和连二亚硫酸钠(492mg，2.40mmol)的混合物置于在大气压下的2-溴七氟丙烷的气氛下并在65℃下搅拌3.5小时。将混合物用盐水(8ml)稀释并萃取(6mlacoet)。浓缩有机相样品并通过1hnmr分析残余物，分析表明已形成摩尔比为1.00∶0.03的2-三氟甲基苯胺和4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺的混合物。

实施例6：分离和相对于所用七氟-2-溴丙烷的产率

向高压釜中加入2-三氟甲基苯胺(19.2ml，151mmol)，乙腈(122ml)，nahso4(1.91g，15.9mmol)和连二亚硫酸钠(85％，18.7g，90.4mmol)。向该混合物中加入七氟-2-溴丙烷(10.0ml，75.3mmol)，并将混合物在65℃下搅拌17小时。通过1hnmr分析样品，分析表明已经形成59mmol的4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺。

混合物用水(150ml)稀释，用固体nahco3碱化，分离各相，水相用乙酸乙酯萃取(一次100ml，一次50ml)，合并的有机相用盐水洗涤一次(100ml)，干燥(mgso4)，并减压浓缩，得到43.3g油。通过使用内标(环丁砜)的1hnmr定量表明，已形成59.0mmol的4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺(相对于所用的七氟-2-溴丙烷，收率为78％)。

实施例7：4-(七氟-2-丙基)-2-甲基苯胺

向高压釜中加入2-甲基苯胺(25.6ml，240mmol)，乙腈(64ml)，nahso4(2.93g，24.4mmol)和连二亚硫酸钠(85％，56.8g，277mmol)。将混合物加热至67℃，并在3小时内加入七氟-2-溴丙烷(46ml，347mmol)。将混合物在67℃下搅拌15小时。

混合物用水(250ml)稀释，用固体nahco3碱化，分离各相，水相用乙酸乙酯萃取(一次100ml，一次50ml)，合并的有机相用盐水洗涤一次(100ml)，干燥(mgso4)，并减压浓缩，得到76.5g油。通过使用内标(环丁砜)的1hnmr定量表明，已形成125mmol的4-(七氟-2-丙基)-2-甲基苯胺(相对于所用的2-甲基苯胺，产率为52％)。

比较实施例3：4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺；类似于jp2003335735a的实施例2的程序(具有两个液相和相转移催化剂的系统)

重复jp2003335735a的实施例2的步骤，不同之处在于：

·使用2-三氟甲基苯胺代替2-甲苯胺，

·使用250ml高压釜代替100ml高压釜，这也需要放大1.4倍，以确保在250ml高压釜中搅拌反应混合物，以及

·最后添加七氟-2-溴丙烷，因为在关闭高压釜后其必须在压力下添加：

向250ml高压釜中加入水(27.8ml)，甲基叔丁基醚(27.8ml)，连二亚硫酸钠(85％，3.69g，18.0mmol)，nahco3(1.53g，18.2mmol)，2-三氟甲基苯胺(1.91ml，15.2mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.58g，1.71mmol)。然后，在20℃下搅拌的同时，加入七氟-2-溴丙烷(3.68ml，27.7mmol)，并继续搅拌8h。

分离各相，水相用acoet(25ml)萃取，合并的有机相用2nhcl水溶液(50ml)，5％na2co3水溶液(50ml)，盐水(50ml)洗涤，并干燥(mgso4)。过滤并浓缩，得到5.75g油。通过使用环丁砜作为内标的1hnmr分析表明，已形成1.40mmol(9％)的4-(七氟-2-丙基)-2-三氟甲基苯胺。

本领域技术人员没有理由怀疑一方的比较实施例3与另一方的jp2003335735a的实施例2之间的其他差异(其已引入jp2003335735a的实施例2的程序，除了从2-甲苯胺改变为2-三氟甲基苯胺以外)可能导致与从本发明的方法相比的低收率。技术人员将反而预见本发明的方法与jp2003335735a的方法之间的主要区别，即使用仅具有一种液相的反应混合物(本发明)来替代具有两种液相连同使用相转移催化剂的反应混合物(jp2003335735a的实施例2)，是本发明方法的更好性能的原因。