江西华盛药业有限公司年产4100吨生物制药系列产品及副产800吨建设项目环境影响报告书拟批准公示

江西华盛药业有限公司医药原料药及中间体生产项目位于江西樟树盐化工基地，为异地搬迁项目，厂区中心地理位置坐标为东经115°37′33.75′′，北纬28°0′37.35′′，全厂占地面积49 亩。

项目为新建工程，项目主要以异戊二烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙胺、锂、乙酸叔丁酯、(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯、31%盐酸、氢氧化钠为原料，经反应、中和、萃取、水洗分液、脱溶、精馏等工序得到A6（全称为：(4R-cis)6-氰基-1-羟基-3-羰基-4乙酸叔丁酯）。以A6、葡萄糖、三乙醇胺、碳酸钠、EDTA、反应酶、乙酸乙酯为原料，经酶混反应、萃取分液、脱溶等工序得到A7（全称为：(3R，5R)-6-氰基-3，5-二羟基己酸叔丁酯）。以A7、石油醚、2，2-二甲氧基丙烷、甲基磺酸、活性炭、32%液碱为原料，经环合反应、碱洗、分液、脱色过滤、结晶分离、干燥等工序得到（4R-cis）6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯（即A8）；以异丁酰氯、甲苯、乙酰乙酸甲酯、氢氧化钙、10%盐酸、25%氨水、15%碳酸氢钠为原料，经合成反应、中和、调节pH、分液、碱洗、水洗、浓缩等工序得到AT-1（全称为：2-氧代-4-甲基戊酸甲酯）。以AT-1、甲苯、苯胺、正己烷、10%盐酸为原料，经回流反应、酸化、分液、水洗、浓缩、结晶分离等工序得到AT-2（全称为： 4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺）。以二氯甲烷、氟苯、三氯化铝、苯乙酰氯、甲醇、10%盐酸、15%碳酸氢钠为原料，经反应、淬灭、分液、碱洗、浓缩、结晶分离等工序得到M2（全称为：1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮）。以M2、二氯甲烷、溴为原料，经溶解、反应、萃取、水洗、浓缩等工序得到M3（全称为：2-溴-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙酮）。以M3、AT-2、异丙醇、碳酸钾、甲醇为原料，经溶解、浓缩、析晶、过滤、干燥、重结晶、过滤等工序得到M4（全称为：4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-υ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺）。以M4、特戊酸、环己烷、2-((4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯、乙醇为原料，经投料、保温反应、洗涤分液、脱溶、结晶、离心、干燥等工序得到（4R-cis）-6-[2-[2-（4-氟苯基）-5-（1-异丙基）-3-苯基-4-[（苯胺）羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（即L1）；以32%液碱、一甲胺、二氯甲烷、甲磺酰氯为原料，经合成反应、脱溶、离心、脱溶得到MS（全称为：N-甲基甲磺酰胺）。以AT-1、对氟苯甲醛、甲醇、浓硫酸、尿素为原料，经合成反应、析晶、离心、干燥等工序得到中间体1。以中间体1、氢氧化钠、10%稀硝酸为原料，经合成反应、淬灭、离心、干燥等工序得到中间体2。以中间体2、MS、对苯磺酰氯、碳酸钾、乙酸正丁酯、乙醇、25%饱和氯化钠为原料，经合成、反应、溶解分层、盐洗、脱溶、热溶、析晶、分离、干燥等工序得到中间体3。以中间体3、50%二异丁基氢化铝、氢氧化钠、31%盐酸为原料，经合成、酸解、分液、碱洗、脱溶、析晶、离心、干燥等工序得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[（N-甲基-N-甲基磺酰基）氨基]嘧啶-5-基-甲醇（即Z7）；以乙酸、醋酸酐、三氯化磷、溴、催化剂、诱发剂、异丁烯为原料，经回流反应、精馏、反应、蒸馏等工序得到溴乙酸叔丁酯。以溴乙酸叔丁酯、四氢呋喃、锌粉、（S）-4-氯-3-羟基丁腈、乙酸乙酯、31%盐酸为原料，经投料、水解反应、萃取、脱溶等工序得到C2（全称为：6-氯-5（S）-羟基-3-氧代己酸叔丁酯）。以C2、三乙醇胺、葡萄糖、碳酸钠、EDTA、反应酶、乙酸乙酯为原料，经反应、酶混反应、萃取分液、脱溶等工序得到C3（全称为：（3R，5S）6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯）。以C3、2，2-二甲氧基丙烷、甲磺酸、正己烷、15%碳酸氢钠为原料，经环合反应、中和、萃取、洗涤、脱溶等工序得到C4（全称为：(4R-CIS)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯）。以C4、催化剂、醋酸钠、正己烷、活性炭为原料，经催化反应、萃取、洗涤、脱溶、结晶、离心、脱色、抽滤、结晶、离心、干燥等工序得到D5。以D5、甲醇、碳酸钾、乙酸、甲苯为原料，经反应、中和、脱溶、萃取洗涤、水洗、浓缩等工序，得到D6（全称为：2-((4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯）。以D6、草酰氯、甲苯、二甲基亚砜、三乙胺、无水硫酸钠、3%磷酸氢二钠为原料，经投料、反应、氧化反应、中和、淬灭、水洗、干燥过滤、减压蒸馏等工序得到D7（全称为：叔丁基 2-((4R，6S)-6-FORMYL-2，2-DIMETHYL-1，3-DIOXAN-4-YL)醋酸酯）。以Z7、甲苯、三溴化磷、二氯甲烷、三苯基膦、乙酸乙酯、15%碳酸氢钠为原料，经溴化、淬灭、水洗、脱溶、溶解成盐、离心、打浆分离、干燥等工序得到Z8.2（全称为：[4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]-三苯基溴化膦）。以D7、Z8.2、碳酸钾、DMF、甲苯、甲醇为原料，经缩合反应、淬灭分层、水洗、精馏、溶解、结晶、分离、重结晶、干燥等工序得到6-[1E-2]-[4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰）氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（即R1）；以30%磷酸氢二铵、乙酸、乙酸丁酯、二氯甲烷、无水乙醇、氯气为原料，经混合、催化裂解、分离、聚合、蒸发、精馏、氯化反应、酯化反应、蒸馏、精馏等工序得到4-氯乙酰乙酸乙酯；以4-氯乙酰乙酸乙酯、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、异丙醇、反应酶、硼氢化钠、乙醇、甲基叔丁基醚、12%碳酸钠、31%盐酸、25%碳酸钠为原料，经酶反应、脱溶、精馏、还原反应、蒸馏、中和、萃取分液、浓缩、环合反应、中和、蒸馏、过滤、浓缩、精馏等工序得到（S）-3-羟基四氢呋喃；以间氯苯胺、邻硝基苯胺、催化剂、巴豆醛、DMF、活性炭、保险粉、石油醚、48%氢溴酸、25%氨水为原料，经反应、结晶离心、溶解离心、氨化脱色、过滤、结晶分离、精制、结晶分离、干燥等工序得到7-氯喹哪啶；

2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯生产工艺有二个方案：

方案一：项目以三氯甲烷、三氯化铝、丙酰氯、丙烯、对苯二酚、丙二酸二甲酯、三氯乙烯、氯化镁、无水亚硫酸钠、DMF、32%液碱、氯气、30%甲醇钠溶液、31%盐酸、25%次氯酸钠、2%亚硫酸钠为原料，经缩合反应、淬灭分层、破碱、水洗分液、蒸馏、环合反应、酸化、离心、氧化反应、反应、分液、水洗、反应、过滤、重结晶、离心、干燥等工序得到2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯；

方案二：项目以三氯甲烷、三氯化铝、丙酰氯、丙烯、对苯二酚、丙二酸二甲酯、三氯乙烯、氯气、DMF、回用甲醇、32%液碱、30%甲醇钠溶液、31%盐酸、2%亚硫酸钠为原料，经缩合反应、淬灭分层、破碱、水洗分液、蒸馏、环合反应、酸化、离心、氧化反应、反应、过滤、重结晶、离心、干燥等工序得到2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯。

产品方案：主产品包括阿托伐他汀中间体(400t/a)、瑞舒伐他汀中间体(3350t/a)、恩格列净中间体(100t/a)、孟鲁司特中间体(400t/a)4类中间体产品和2，4-二羟基-3，6-二甲基苯甲酸甲酯产品(产能为200t/a)。其中：阿托伐他汀中间体包括（4R-cis）6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯（简称A8，产能为200t/a）和（4R-cis）-6-[2-[2-（4-氟苯基）-5-（1-异丙基）-3-苯基-4-[（苯胺）羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（简称LI，产能为200t/a）；瑞舒伐他汀中间体包括4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[（N-甲基-N-甲基磺酰基）氨基]嘧啶-5-基-甲醇（简称Z7，产能为350t/a，其中外售200t/a，自用150t/a）、6-[1E-2]-[4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰）氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（简称为R1，产能为200t/a）和4-氯乙酰乙酸乙酯（产能为3015t/a，外售2800t/a，自用215t/a）；孟鲁司特中间体为7-氯喹哪啶（产能为200t/a）；恩格列净中间体为（S）-3-羟基四氢呋喃（产能为100t/a）。

项目总投资35000万元，其中环保投资540万元，占总投资的1.5%。