肺癌EGFR ex20ins突变的靶向药物治疗

EGFR ex20ins 突变是最早被发现的非小细胞肺癌（ NSCLC）驱动基因激活突变之一。由于这种突变引起的蛋白变异的独特结构，大多数EGFR ex20ins突变（除A763_Y764insFQEA）患者对已上市的第一、二、三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗应答较差。

随着针对EGFR ex20ins的新型靶向药物经美国FDA及其他国家相继获批，国内针对EGFR ex20ins的靶向药物研发迅速发展，针对EGFR ex20ins的靶向药物莫博赛替尼也在国内正式获批。EGFR ex20ins是一类分子异质性很强的变异类型，如何在临床实践中全面精准地检出，让越来越多的患者从靶向治疗中获益，是一个值得关注、亟需解答的问题。

EGFR ex20ins的药物治疗

在莫博赛替尼和Amivantamab获美国FDA批准用于EGFR ex20ins NSCLC之前，这部分患者主要的治疗方式有传统EGFR-TKIs、含铂化疗和免疫治疗。但是，这些治疗方案获益有限。随着多种以EGFR ex20ins为靶点的药物问世，EGFR ex20ins NSCLC的生存和预后将得到显著改善。

EGFR ex20ins的分子结构和分子亚型（源自于蛋白质结构数据库PDB ID 1XKK）

一、传统的EGFR-TKIs、化疗和免疫治疗

EGFR ex20ins突变位置在α-C螺旋的旋转支点，插入的残基可能在空间上抑制C-螺旋的重定向，导致药物结合口袋体积显著减少并呈现失活特征。因此，EGFR ex20ins NSCLC患者对大多数传统EGFR-TKIs高度不应答或易耐药。而化疗、免疫治疗也远不能满足EGFR ex20ins NSCLC患者的临床需求。一篇系统综述汇总了全球19项临床试验和23项真实世界研究的数据，并根据治疗线程进行了荟萃分析。对于一线EGFR ex20ins患者，EGFR-TKIs的汇总ORR仅有6.8%，免疫治疗汇总ORR仅为14.0%。化疗汇总ORR最高，达到25.7%。化疗的汇总无进展生存期（progression-free survival, PFS）优于EGFR-TKIs或免疫治疗，分别为5.6个月、3.0个月和4.3个月。此外，化疗的汇总总生存期（overall survival, OS）最长，为18.3个月。对于二线患者，EGFR-TKIs、免疫治疗和化疗汇总ORR分别为5%、3.3%和13.9%，汇总PFS分别为2.1个月、2.3个月和4.4个月，汇总OS分别为14.1个月、8.8个月和17.1个月。

高剂量的第三代TKIs对于EGFR ex20ins NSCLC患者有一定的疗效潜力（表4）。ECOG-ACRIN 5162（NCT03191149）研究中，奥希替尼（160 mg, qd）用于EGFR ex20ins且既往经治的晚期NSCLC受试者。研究结果表明确认ORR（confirmed ORR, cORR）为25%（5/20），中位PFS为9.7个月（95%CI: 4.07-NA）。POSITION20研究也探索了奥希替尼在一线EGFR ex20ins晚期NSCLC中的疗效。受试者接受奥希替尼（160 mg, qd）治疗。在25例受试者中ORR为28%（95%CI: 12%-49%），中位PFS为6.8个月（95%CI: 4.6-9.1），中位OS为15.2个月（95%CI: 14.3-16.0）。此外，一项Ib期研究（FAVOUR 1, NCT04858958）探索了伏美替尼在EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的临床疗效。2021年ESMO公布数据显示，一线EGFR ex20ins晚期NSCLC受试者接受伏美替尼240 mg qd，ORR率为70%。因入组受试者人数较少，有待大样本研究进一步验证第三代EGFR-TKIs在EGFR ex20ins NSCLC患者的有效性和安全性。

西妥昔单抗联合EGFR-TKIs治疗EGFR ex20ins方案在NSCLC患者中进行了探索（表4）。AFACET研究（NCT03727724）中，EGFR ex20ins晚期NSCLC接受阿法替尼（40 mg, qd）联合西妥昔单抗（500 mg/m², q2w），结果表明在17例受试者中，18周的疾病控制率（disease control rate, DCR）为59%，ORR率为47%，中位PFS为5.5个月。基于现阶段阿法替尼联合西妥昔单抗疗效数据的局限性，该方案的有效性有待进一步探索与验证。

二、EGFR ex20ins NSCLC的治疗新策略

近年来，针对EGFR ex20ins的特异性靶向药物的研发取得了飞速发展，多种EGFR ex20ins靶向药物在国内外展开了一系列临床研究并取得较好结果（表4）。

（一）获批适应证的研究/正在开展的III期临床研究

1. 莫博赛替尼 

莫博赛替尼是口服、不可逆、高选择性的EGFR/HER2 ex20ins抑制剂。EXCLAIM（NCT02716116）是一项莫博赛替尼治疗EGFR ex20ins且既往接受含铂化疗NSCLC的I期/II期临床研究（表4）。受试者接受莫博赛替尼（160 mg, qd）治疗，直到疾病出现进展或毒性无法耐受等。主要疗效终点为独立评审委员会（Independent Review Committee, IRC）评估的ORR。2022年ESMO大会公布的数据表明，在114例EGFR ex20ins且既往接受含铂化疗的NSCLC患者中（剂量递增和扩展队列28例，EXCLAIM延展队列86例），IRC评估的cORR为28%（95%CI: 20%-37%），研究者评估的cORR为35%（95%CI: 26%-45%）；IRC评估的DCR为78%（95%CI: 69%-85%），IRC评估中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为15.8个月（95%CI: 7.4-19.4）；IRC评估的中位PFS为7.3个月（95%CI: 5.5-9.2），中位OS为20.2个月（95%CI: 14.9-25.3）。

2021年9月，FDA加速批准莫博赛替尼用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展、经FDA批准检测方法证实为EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。同时，莫博赛替尼于2020年经国家NMPA纳入“突破性治疗药物”和“优先审评”程序，目前已于2023年1月11日获NMPA批准用于临床治疗含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

2. Amivantamab 

Amivantamab是一种全人源的靶向EGFR和Met的双特异性抗体。Amivantamab于2021年5月经FDA加速获批用于EGFR ex20ins且既往接受含铂化疗的NSCLC。该适应证获批基于一项I期临床研究（CHRYSALIS, NCT02609776）结果（表4）。该研究纳入了81例EGFR ex20ins且既往接受含铂化疗的NSCLC，受试者接受Amivantamab 1,050 mg（基线体重

Amivantamab用于一线EGFR ex20ins复发或转移NSCLC的研究正在探索中。PAPILLON（NCT04538664）是一项随机化、开放性III期临床研究（表4）。入选人群为EGFR ex20ins的一线晚期NSCLC。目标样本量为300例受试者。入组受试者将接受Amivantamab联合含铂化疗或仅用含铂化疗。研究结果暂未公布。

（二）I期/II期研究

1. 波齐替尼 

波齐替尼是一种新型EGFR-TKIs，能够不可逆地阻断EGFR、HER2以及HER4的信号通路，从而使过表达上述受体的肿瘤细胞增殖得到抑制。

ZENITH20研究（NCT03318939）是一项波齐替尼用于治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的II期研究（表4）。该研究中，队列1纳入了EGFR ex20ins且既往接受含铂化疗的NSCLC，队列3纳入了一线EGFR ex20ins的晚期或转移NSCLC。以上受试者均接受波齐替尼16 mg qd。主要有效性终点为ORR。研究结果显示，队列1（既往治疗组）共入组115例受试者，ORR为14.8%（95%CI: 8.9%-22.6%），DCR为68.7%（95%CI: 59.4%-77.0%），中位DOR为7.4个月，中位PFS为4.2个月。队列3（一线治疗组）共入组79例受试者，cORR为27.8%（95%CI: 18.4%-39.1%），DCR为86.1%，中位DOR为6.5个月，中位PFS为7.2个月。值得注意的是，综合有效性和安全性数据，目前波齐替尼已经主动终止了在中国的临床注册研究，暂停了在中国的进一步研发。

2. 舒沃替尼（DZD9008） 

WU-KONG6研究（CTR20211009）是一项舒沃替尼治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的II期研究（表4）。该研究受试者为EGFR ex20ins且既往接受含铂化疗的晚期NSCLC，接受舒沃替尼300 mg qd治疗。主要研究终点为盲态独立中心审查（Blinded Independent Central Review, BICR）评估的ORR。截至2022年7月31日，共纳入97例受试者。研究结果表明BICR评估的cORR为59.8%，脑转移患者的ORR为48.4%。所有患者的DOR尚未达到。

3. TAS6417（CLN-081） 

CLN-081（TAS6417）是一种口服的不可逆EGFR抑制剂，具有独特的支架结构，其特异性支架可安装在EGFR铰链区ATP结合位点上，对EGFR突变（包括EGFR ex20ins）具有良好的广谱活性。一项多中心I期/IIa期研究（NCT04036682）对CLN-081在EGFR ex20ins且既往接受治疗的晚期NSCLC中的疗效进行了评估（表4）。在剂量爬坡过程中探索了包括30 mg、45 mg、65 mg、100 mg和150 mg bid在内的剂量水平，并以30 mg、65 mg和100 mg bid开始疗效扩展。IIa期研究在基于方案规定的安全性和有效性标准之上，以100 mg bid剂量扩展，主要疗效终点为剂量扩增队列的ORR。2022年ASCO大会上公布的结果表明，截至2022年5月9日，共73例受试者接受30 mg-150 mg不同剂量的CLN-081，确认部分缓解（confirmed partial response, cPR）率为38.4%，DOR为10个月，中位PFS为10个月（95%CI: 6-12）。

此外，多种EGFR ex20ins特异性靶向药物（AP-L1898、HS-10376、LNG-451等，表4）用于NSCLC治疗也已进入临床探索阶段，虽目前暂无相关临床数据。

（三）其他治疗

针对EGFR ex20ins的其他新型治疗方式也在探索中。Luminespib（NVP-AUY922）是一种热休克蛋白90（heat shock protein 90, HSP90）抑制剂。临床研究显示Luminespib在EGFR ex20ins且既往经治的晚期NSCLC中ORR为17%。Tarloxotinib是一种低氧激活的pan-HER激酶抑制剂，能够在病理生理缺氧情况下释放Tarloxotinib-E，后者对EGFR ex20ins NSCLC也有一定疗效获益潜力。

中国肺癌杂志，非小细胞肺癌EGFR外显子20插入突变检测和靶向药物研究进展

DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2023.102.06

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