黑色素瘤是皮肤肿瘤中最大的一类，且发生率逐年增加。黑色素的转移一直被认为是抗肿瘤治疗中最棘手的问题，且预后差。但最近几年对于无法切除的黑色素瘤转移的病人的治疗有了新进展，主要是靶向治疗（功能基因突变的特异性激酶抑制剂）和免疫治疗（释放抑制性信号能够影响免疫细胞识别和破坏肿瘤的抗体）。

美国佛罗里达州 Moffitt 癌症研究中心皮肤肿瘤学的 Sondak 教授 2016 年 4 月在 Am J Clin Dermatol 发表了有关黑色素瘤治疗的新理念，回顾了联合生物制剂治疗的有效循证医学证据，概括了原理大纲，尤其是对于无法切除的黑色素瘤或者晚期的黑色素瘤，在循证医学的基础上着重推广靶向治疗和免疫治疗。认为采用联合生物制剂治疗应作为未来晚期黑色素瘤患者的标准医疗。

联合靶向治疗

BRAF 是黑色素瘤的一个原癌基因，针对 BRAF 的抑制剂通过小分子抑制减缓肿瘤的生长。第一个 BRAF 的抑制剂－维罗非尼在 2011 已经被美国 FDA 批准，但只对 BRAF 突变的黑色素瘤患者有反应。虽然 BRAF 抑制剂有副作用包括发热、发疹、疲劳、脱发及潜在增加 SCC/KA 的发生率，但通常病人可以耐受。

MEK 是 BRAF 的下游效应分子，靶向针对 MEK 的治疗同样 BRAF 突变的黑色素瘤有利。3 项三期随机临床试验表明 BRAF 和 MEK 抑制剂的复方治疗方案具有更好的有效性，显著增加无进展生存率（PFS）和总生存期（OS），且副作用更小。

在许多复发病例中发现丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路异常，针对 MAPK 的靶向药物治疗黑色素瘤也处于研究中。

联合免疫治疗

免疫治疗一直是黑色素瘤治疗中的热点。高剂量 IL-2 可以非特异性刺激免疫系统，已经被证实在黑色素瘤治疗中有效。但是高剂量 IL-2 疗法反应率低且有显著毒性，所以必须在住院安全监护的环境下接受治疗。   

针对一些重要免疫因子的抑制剂的治疗方案，相对更加成功。细胞毒性 T 细胞相关抗原 4（CTLA-4）的抑制剂伊匹单抗已经在得到了临床的证实，具有 11% 的反应率且能够提高总体生存率。但是 CTLA-4 单抗副作用高达 20%，且具有毒性。免疫治疗在黑色素瘤治疗中与一些生物标志物有关，通过生物标志物的表达来筛选病人，或许可以提高免疫治疗的反应率。   

针对 PD-1 受体与配体 PD-L1 和 PD-L2 的单抗治疗也被用于治疗黑色素瘤。PD-1 受体的抗体纳武单抗（Nivolumab） 或 帕母单抗（Pembrolizumab） 在 III 期临床试验中反应率达 30%~40%。

同时联合靶向治疗和免疫治疗

多项临床试验数据表明同时联合靶向药物和免疫单抗治疗是一种十分有前景的治疗策略。同时联合靶向药物和免疫单抗治疗或可以提高患者的有效反应率，且降低毒副作用。更多的临床试验认在进行中。

何时采用生物制剂治疗最佳

首要要考虑的因素就是确认病人的 BRAF 是否突变。病程进展速度同样也是考虑的要点，疾病进程不同采用的治疗策略也不同。普遍认为 BRAF–MEK 抑制剂治疗是 BRAF 突变且病程发展快速的黑色素瘤患者的首选。疾病进展动力学可以通过每 4~12 周的随诊连续观察血清 LDH 水平、脑转移瘤的进展等指标。

病情发展迅速的患者应当采用激进的治疗策略，接受快速反应的治疗来干预，虽然可能会带来药物的较大的毒性作用；而病情发展缓慢的患者，则更应该考虑低毒副作用的治疗策略，如 BRAF-MEK 抑制剂或抗 PD-1 单抗的间断治疗。

重点梳理

1. 联合靶向药物（BRAF–MEK 抑制剂）和免疫治疗（抗 CTLA-4 和抗 PD-1 抑制剂）能够提高晚期黑色素瘤的反应率和无进展生存率（progression-free survival，PFS），提高某些病例的总生存期（overall survival， OS）。

2. 免疫治疗和 BRAF–MEK 抑制剂都对伴有 BRAF 基因突变的黑色素瘤患者有效。疾病的动态变化和肿瘤带来的负担可能是 BRAF 基因突变的黑色素瘤患者选择改方案的决定因素。

3. 目前认为联合靶向/免疫治疗提供了提高长期治疗反应的机会，即使有增加毒性的可能性。

结论

黑色素瘤的治疗目标是：减缓肿瘤生长，维持生活质量，争取最小化的药物毒性反应，及争取延长生存期。现在针对黑色素瘤的治疗进展迅速，BRAF 野生型接受伊匹单抗和纳武单抗治疗后存在失败，BRAF 突变的黑色素瘤患者接受 BRAF–MEK 抑制剂和免疫治疗后也同样存在失败的情况。

未来黑色素瘤的治疗标准将基于肿瘤基因学、免疫状态及疾病动力学推行高度个体化治疗。

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编辑： 费杨虹虹

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