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目的

本研究使用RECIST 1.1和iRECIST分别评估了帕博利珠单抗治疗黑色素瘤的最佳总体反应（BOR），探讨了免疫治疗假性进展的发生率，并评估了假性进展对总生存（OS）的影响。

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方法

研究纳入了KEYNOTE-002研究中，221例接受帕博利珠单抗治疗的局部晚期/不可切除的黑色素瘤患者。集中进行影像放射学评估，判断肿瘤的治疗反应。研究的主要终点是比较RECIST 1.1和iRECIST评估BOR的差异。次要终点为假性进展的发生率，并比较假性进展患者和疾病未控制患者的OS。患者分为三种类型，疾病控制[BOR=免疫完全缓解（iCR）、免疫部分缓解（iPR）或免疫疾病稳定（iSD）]、疾病未控制[BOR=免疫确认的疾病进展（iCPD）]和假性进展。

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结果

RECIST v1.1和iRECIST评估的差异

211例患者RECIST v1.1和iRECIST评估的BOR结果一致（211/221），其中136例患者根据RECIST v1.1评估为PD，78例患者继续接受免疫治疗并进行后续的影像学评估。10例患者使用RECIST 1.1和iRECIST评估结果不一致（10/78，12.8％）。其中，6例患者使用iRECIST评估为iPR和iCR，而RECIST v1.1评估为PD；4例患者经iRECIST评估为iSD，而RECIST v1.1评估为PD。

假性进展和真性进展的患者特征

14例患者为假性进展（14/78，17.9％），占总人群的6.3%（14/221），其中，5例患者在接受免疫治疗12周，即第一次CT检查评估时发生了假性进展；9例为12周后的迟发性假性进展。

由表1可见，发生假性进展的患者初次RECIST v1.1评估为PD的主要影像学表现为新的病灶（7/14，50%），靶病灶直径增加≥20%（9/14，64.3%）和上述两种现象同时存在（2/14，14.3%）。假性进展主要见于淋巴结（57.1％）和肺脏（21.4％）、肝脏（28.6％）等内脏器官，但与真性进展患者的受累器官没有显著差异。发生假性进展的平均时间为5.42个月，与平均4.57个月发生真性进展的时间没有显著差异。14例假性进展患者中，71％（10/14）的患者病情持续受控（iSD，iPR或iCR）。

假性进展和真性进展患者的唯一差别在于，36%（5/14）的假性进展患者在发生假性进展前经RECIST v1.1评估为PR；而真性进展患者中仅8%（5/64）的患者在发生真性进展前经RECIST v1.1评估为PR。

表1 真性进展和假性进展患者的特征

假性进展和真性进展的患者OS比较

14例假性进展患者、119例疾病控制患者（BOR为iCR、iPR或iSD）和87例疾病未控制患者（BOR为iCPD）的mOS（表2）分别为29.9个月（95% CI 29.2-NA）、31.2个月（95% CI 23.54-NA）和8.0个月（95% CI 6.3-11.1）。前两者结果相当，而真性进展患者的OS明显更短（P＜0.0001）。图1显示了三组患者OS的Kaplan-Meier曲线。

表2 疾病控制、真性进展和假性进展患者的OS比较

图1 假性进展、疾病未控制（iCPD）和疾病控制患者OS的Kaplan-Meier曲线

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结论

连斌教授解读

iRECIST是更精准的免疫治疗疗效评估标准

免疫治疗的出现，彻底改变了肿瘤治疗格局。作为免疫治疗的“先锋”，黑色素瘤领域开展了多项免疫治疗的临床研究。KEYNOTE-002研究是一项多中心随机对照II期临床研究，证实了在ipilimumab耐药的局部晚期/不可切除的黑色素瘤患者中，帕博利珠单抗优于化疗，可以为患者带来显著持久的生存获益。也正是基于该研究，美国食品药物监督管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗获批上市，随后更多临床研究的陆续开展，在多个实体瘤领域开花结果，显著改善了肿瘤患者的预后。

疗效评价标准在患者的治疗过程中至关重要，一方面可协助临床医生准确评估疾病状态，与此同时也决定了后续治疗策略。免疫治疗有着独特的作用机制，随着其在临床研究和实践的广泛应用，其疗效评价标准也在不断完善，如2009年的免疫相关反应标准（irRC）和2013年的实体瘤免疫相关疗效评价标准（irRECIST），而在2017年《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志发表了基于RECIST 1.1，实体瘤免疫治疗疗效评价标准iRECIST，如图2。

图2 RECIST 1.1和iRECIST比较

表3比较了RECIST 1.1和iRECIST。整体而言，肿瘤疗效评价原则和病灶测量方法变化不大，但iRECIST提出了肿瘤免疫治疗的延迟效应，即按RECIST 1.1评定为进展的患者，可能在继续接受免疫治疗后出现疾病的控制。同时，iRECIST中免疫未确认的疾病进展（iUPD）概念的提出，为患者继续接受免疫治疗提供了机会。

表3 RECIST 1.1和iRECIST标准的比较

2020年一项发表在《肿瘤免疫治疗》（J Immunother Cancer）杂志的FDA汇总分析比较了iRECIST和RECIST 1.1评估接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者的差异。研究纳入了黑色素瘤、鳞状/非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌和头颈部鳞状细胞癌患者。结果发现，初始RECIST 1.1评估为PD的患者，可能经iRECIST评估后有望实现疾病稳定或减少肿瘤负荷，非典型的反应与延长的OS相关。在具有非典型反应的患者亚组中，使用iRECIST回顾性评价客观反应持续时间和无进展生存期（PFS）与RECIST 1.1评估的结果存在显著差异。

我们知道，免疫治疗有着明显的“拖尾”效应，而在治疗初期，特别是无进展生存期（PFS）曲线，往往和传统的化疗等治疗手段存在交叉，这均意味着免疫治疗的疗效可能无法在治疗初期体现，但是免疫治疗一旦起效，其疗效可靠且持久。因此，在临床实践中，我们需要准确判断评估患者接受免疫治疗的疗效，一方面避免患者继续接受无法带来获益的治疗，更重要的是，应避免因疗效评估的不准确导致患者错过有效的治疗，影响预后。

部分患者继续接受免疫治疗可显著改善OS

这项发表在Eur Radiol的研究对比了iRECIST和RECIST 1.1评估帕博利珠单抗治疗黑色素瘤患者的疗效，结果发现，在初次RECIST 1.1评估为PD的患者中，12.8%的患者使用两种疗效评价标准的BOR不一致。78例经RECIST 1.1初次评估为PD、继续接受免疫治疗的患者中，14例为假性进展（17.9％）。这与2018年一项发表在Lancet Oncol杂志，抗PD-1治疗（单药或联合治疗）不可切除/转移性黑色素瘤患者，使用RECIST 1.1评估为PD，继续使用抗PD-1治疗的汇总分析结果类似。

Lancet Oncol研究发现，19%的患者继续使用抗PD-1治疗可减少≥30%的肿瘤负荷。更重要的是，两项研究同样发现了继续接受免疫治疗的患者可获得更长的OS，其中Eur Radiol研究中假性进展的患者较疾病未控制患者，OS延长了21.9个月（mOS分别为29.9个月对8.0个月）；而在Lancet Oncol的汇总分析中，评定为PD、继续接受免疫治疗的患者较未接受免疫治疗的患者，OS延长了13.2个月（24.4个月对11.2个月）。

综上所述，iRECIST是更有效的评估免疫治疗疗效的标准。当患者初次评估为iUPD时，可继续接受免疫治疗，并有望从中获益，延长OS。临床实践中，除了影像学评估，还应结合患者的一般状态，如体力状况、临床症状等，甄别假性进展，避免因过早停止免疫治疗，导致患者错失免疫治疗获益。

崔传亮教授点评

作为近年来最热门的治疗方式，免疫治疗的的确确为众多肿瘤患者带来了希望，因其特殊的作用机制，无论在试验研究或是临床实践中，我们都能看到免疫治疗在临床疗效、不良反应等方面均有着异于传统治疗方式的特别之处。研究显示，34%~46%的黑色素瘤患者接受抗PD-1治疗可获得客观缓解，而免疫治疗亦改写了NSCLC等肿瘤患者的治疗格局。

免疫治疗的假性进展发生率在不同肿瘤中存在差异，免疫治疗会导致肿瘤组织中大量免疫细胞和炎性细胞的浸润，引起局部显著的组织反应，从而表现为治疗初期影像学进展，而并非真正的肿瘤细胞增殖，因此影像学上表现出假性进展的时间可能与患者机体免疫反应的时间一致，更多比例的患者表现为12周以后的延迟进展。研究也发现初始疗效评价为PR的患者更容易出现假性进展，与肿瘤测量的最小值相比，这部分患者一过性的炎症反应更容易被评估为PD；因此，我们更应结合患者状态判断其接受免疫治疗的反应。

当前，也有诸多生物标志物研究，帮助我们更好地预测患者接受免疫治疗的疗效，诸如ctDNA动态监测、血清IL-8等有助于鉴别真假性进展。我们也期待未来更多临床研究的开展，更好地阐述假性进展的机制、临床特征，以及相关生物标志物的研究探索，助力更精准的肿瘤治疗。

作者：连斌 崔传亮

下期预告 ：由彭星辰教授和姜愚教授带来【周一黑咖汇】第八期，敬请期待！

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