2021年3月23日，北京大学基础医学院尹玉新教授在EMBO Journal在线发表了一篇题为"PTENε suppresses tumor metastasis through regulation of filopodia formation"的研究论文，首次鉴定了抑癌基因PTEN家族另一重要亚型蛋白: PTENε（或PTEN5）。PTENε特异性定位于细胞膜，通过结合并去磷酸化伪足形成相关蛋白VASP、ACTR2，调控细胞表面伪足结构的形成，进而抑制肿瘤侵袭与转移。PTENε的发现为肿瘤转移研究提供了新的思路和潜在的治疗靶点。

抑癌基因PTEN的缺失与突变见于多种散发性肿瘤及遗传性疾病，且与癌症患者的不良预后与远端转移密切相关。传统观点认为，PTEN基因可起始编码由403个氨基酸组成的PTEN蛋白，该蛋白作为脂质与蛋白双重磷酸酶，一方面可拮抗PI3K/AKT通路以调节细胞生长、增殖以及细胞代谢等生物学过程，另一方面可通过调节DNA损伤修复以及染色质结构重塑等过程维持基因组稳定性，发挥其抗癌功能。然而随着研究的逐步深入，研究人员发现除了传统PTEN蛋白之外，PTEN基因还可利用可变翻译起始位点编码其他亚型蛋白。尹玉新教授团队2014年于Cell Metabolism、2017年于Nature Communications先后报道了PTEN家族新成员蛋白PTENα及PTENβ，这两种亚型蛋白均由PTEN mRNA 5’UTR内非AUG型可变翻译起始密码子起始编码，呈现出与传统PTEN蛋白不同的亚细胞定位并发挥独特的生物学功能。新亚型蛋白的发现丰富了PTEN基因家族成员的多样性，并为PTEN基因的功能探索提供了全新的研究方向。

PTEN家族新成员PTENε调控细胞表面伪足形成

研究人员发现除了传统的PTEN蛋白以及PTENα、PTENβ，PTEN基因还可编码另一个重要亚型蛋白，并将其命名为PTENε或者PTEN5。PTENε由PTEN 5’UTR内位于传统PTEN蛋白AUG起始密码子上游的CUG816起始翻译，与传统PTEN蛋白相比，PTENε蛋白N端延伸了72个氨基酸，且其表达依赖于真核翻译起始因子eIF2A以及CUG816起始密码子下游的发卡结构。进一步研究发现，该亚型蛋白特异性定位于细胞膜，结合伪足形成关键蛋白VASP、ACTR2，并下调VASP Ser157位点以及ACTR2 Thr237/238位点磷酸化水平，调控细胞表面伪足结构的形成，进而抑制肿瘤细胞的侵袭与转移。PTENε的鉴定进一步揭示了PTEN基因家族成员的多样性，为PTEN基因的复杂功能提供了分子基础，同时也为肿瘤转移研究提供了新方向。

北京大学基础医学八年制博士生张巧玲和北京大学基础医学院优博培育计划梁会博士为共同第一作者。北京大学基础医学院系统生物医学研究所尹玉新教授为通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目以及中国科协青年人才托举工程项目的支持。

原文链接：www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020105806

                                                           （基础医学院）