三、肿瘤疾病患者化疗前口腔（牙科）治疗

所有化疗前的患者，即使口腔卫生良好，也需要养成每4个月进行口腔科常规检查的就诊习惯。口腔科医生可评估口腔内软硬组织情况，同时所有患者均应熟悉MRONJ疾病及其预防措施，并通过口腔科就诊获得维护良好口腔卫生的能力。

如果化疗前患者口腔情况不容乐观，甚至存在牙/牙周感染疾病（如牙髓炎、牙周炎等），最好推迟患者开始应用MRONJ相关药物的时间。采用有创伤手段治疗口腔（牙齿）疾病的患者，需要待组织愈合后才能开始用药，而软组织获得稳定愈合的最短时间一般要6-8周。对于采用非创伤手段治疗口腔（牙齿）疾病的患者，如果治疗效果确切，不必要推迟患者开始用药时间。如果应用抗骨吸收或抗血管生成药不能延迟（主要是恶性肿瘤患者），且又必需进行有创伤手段（如牙槽外科手术）治疗时，那么这类患者就可以归类为化疗中口腔（牙科）治疗的组群，具体见第五部分讨论。

牙槽外科手术被认为是必需性治疗，因此最理想的结果是在骨损伤最小的前提下，实现软组织I期愈合。而其他有创性治疗内容，如牙种植体植入手术、牙种植体周围骨移植手术和膜龈手术，均被认为是避免治疗的内容。因为此类治疗的目的并非是为了消除感染灶，而是为了美观或牙缺失/缺损修复，而且在进行治疗后还存在发生MRONJ的风险（更多细节请看表2）。

四、非癌症患者用药前口腔（牙科）治疗

这类患者进行口腔（牙科）检查的主要目的也是在开始应用抗骨吸收药物前，或用药前半年，尽可能保持或者恢复良好的口腔卫生。如果患者口腔卫生良好，需要形成每6个月进行口腔科常规检查的就诊习惯。

这类患者消除口腔（牙齿）感染的治疗措施是必需的，具体治疗包括非创伤性的牙体/牙髓治疗、牙周治疗，牙体/牙周手术治疗和牙槽外科手术。对于可尝试性的治疗包括修复治疗、正畸治疗，牙种植手术相关治疗。这类患者，其发生MRONJ的风险较低，风险不明确（更多细节请看表2）。

五、肿瘤疾病患者化疗中口腔（牙科）治疗

恶性肿瘤疾病患者从开始应用可以引起MRONJ的药物开始，即可被认为处于高风险状态，主要是此类患者为多个风险因素叠加出现。

对于以去除感染灶为目的的治疗，如果其他手段无法解决，就需要采用有创性牙齿治疗（牙周/牙体手术，牙槽外科手术）。意大利口腔颌面外科学协会和意大利口腔病理药理学会制定了关于此类患者牙齿拔除的操作流程，以预防MRONJ的发生。例如，在拔牙前1周开始，患者居家用0.12%的醋酸氯己定进行含漱，在拔牙前1天开始至拔牙后6天时间段内预防性应用抗生素（如肌肉注射阿莫西林/舒巴坦联合口服甲硝唑）。局部麻醉采用不含肾上腺素类麻药，翻全厚黏膜瓣，拔牙操作尽量轻柔，必要时修整拔牙窝，采用无张力缝合伤口，以促进伤口愈合。另外，可用超声骨刀替代传统的拔牙器械，虽然目前看传统的拔牙器械并不比超声骨刀引起MRONJ的风险高。

手术后继续利用醋酸氯己定进行含漱（3次/天，持续2周），还可以同期使用透明质酸软膏（3次/天，持续2周）。术后7-10天拆线。在拔牙后一年内，严格按照医生嘱托时间（术后3/6/12月）进行随诊。

如果有多个牙齿需要拔除，建议每次只拔一颗牙，尤其是当患者药物没有停用时。目前还有学者建议在拔牙操作中，也可以考虑应用弱激光（Nd:YAG）和/或自体血小板凝集物（autologous platelet concentrates，APCs）。具体来说，应用自体血小板凝集物的精加工物，如富生长因子血浆（plasma rich in growth factor，PRGF）和白细胞/血小板/纤维蛋白物（leucocyte-platelet-rich fibrin，L-PRF）可以减少手术操作时间和创伤，愈合效果不错。

当进行牙周/牙体手术治疗时，可以应用与拔牙相同的预防措施，包括预防性用药和减少骨创伤操作。

化疗中的恶性肿瘤患者进行种植牙相关的操作可存在远期和近期风险，尤其是种植体植入涉及颌骨创伤较大，因此严格避免此类治疗。另外全身系统性疾病，可加重种植体周围炎的程度，而这可能是发生MRONJ的风险因素。目前，还没有针对种植前植骨操作是否会增加MRONJ风险的文献，但是作者建议应该尽量避免这类操作。

对于非创伤性牙科治疗（如牙体充填）被认为是必需治疗，而且其可避免加重牙源性感染。尽管如此，也有些情况需要注意：用可灭菌的含漱液进行含漱，以减少口腔内细菌量；避免应用含肾上腺素（可收缩血管，减少血供）的麻药；应用橡皮障，并避免橡皮障装置损伤黏膜。牙体根管治疗过程中，避免器械或充填物超出根管范围。

正畸治疗是非创伤性治疗，目前还没有关于正畸患者引起颌骨坏死的病例，因此目前正畸治疗可以作为尝试性治疗。但是正畸治疗过程中骨移动会增加牙槽骨的骨改建活动，因此理论上药物在颌骨的蓄积会增加。但是，癌症患者需要进行正畸治疗的情况应该非常少。

非创伤性的牙周治疗被认为是强烈建议必需进行的治疗，牙周治疗可以去除牙石，且定期牙周治疗可以改善患者口腔环境。因此，化疗中的癌症患者应该每4个月进行口腔科复诊，这有利于患者维持良好的口腔卫生，并进行MRONJ的早期筛查。

化疗中癌症患者可以尝试进行牙齿修复治疗。设计可摘局部义齿时，需要尽量减少义齿对口腔黏膜压力，增强其稳定性，以减少口腔黏膜创伤。同时，这类患者也要坚持每4个月复诊的原则，检查义齿是否合适，避免义齿引起创伤性溃疡，根据需要进行软树脂衬垫。同时，这类患者应该避免长时间佩戴义齿，白天不超过8小时，夜间不要佩戴。在设计固定义齿时，需要着重关注牙齿的生物学宽度，避免损伤结合上皮。在满足患者美观的前提下，尽量设计龈上修复肩台，利于检查和口腔维护。

六、非肿瘤疾病患者用药中口腔（牙科）治疗

非肿瘤疾病患者的口腔（牙科）治疗更为复杂，因为其需要评估其他因素的风险程度（高风险因素、低风险因素）。在非肿瘤疾病在患者中，患者同时存在局部或全身风险因素，据此可以分类为A、B两类不同的MRONJ风险水平。用药时间在0.5~3年内的患者，且不伴有其他局部或全身风险因素的患者归为A类（低风险人群）。如果患者用药时间超过3年，或虽短于3多年，但存在其他局部或全身风险因素（表5），则可被归为B类（高风险人群），这类患者发生MRONJ的风险要增加，且存在不确定性因素。

对于A类和B类患者而言，以去除感染灶为目的的有创性牙齿治疗（牙周/牙体手术，和牙槽外科手术）都是必需治疗。对于A类患者而言，不需采用特殊药物或手术措施，但是B类患者需要和肿瘤疾病患者一样采取相应预防措施。因此，B类患需要预防性应用抗生素，每次处理单颗牙，在患者未停药的情况下更要加倍小心。同时弱激光和/或自体血小板凝集物也可以考虑应用。拔牙后定期进行口腔科复诊（术后1/3/6/12月）。

A类和B类非肿瘤疾病患者可尝试性进行种植牙相关的操作（包括种植体植入术和种植前植骨术），但术前需要和患者充分沟发生MRONJ的风险。A类患者存在远期发生种植体周围炎的风险，B类患者存在近期和远期发生MRONJ的风险。因此，对于B类患者而言，建议其进行其他的替代治疗。

Mozzati等人报道了1项利用体血小板凝集物预防非肿瘤疾病患者种植手术后发生MRONJ的回顾性研究，他们在235例患者1267颗植体中应用此项技术，1年内未见有发生MRONJ的病例。考虑这类患者发生MRONJ的时间间隔可能较长，因此还需要更长时间的随访以便确定此类技术的疗效。

对于有创性和非创伤性口腔（牙齿）治疗和修复治疗，对于肿瘤疾病患者化疗中的MRONJ预防措施和操作注意事项也都适用于药物治疗中的非肿瘤疾病患者（表3）。

七、暂停用药策略（drug holiday）

许多文献讨论了在有创性口腔（牙科）治疗前暂停用药，以减弱这种药物对口腔创伤愈合的干扰。暂停MRONJ药物的应用（又称为drug holiday，药物假期）的具体策略需要考虑药物机理，还需要与开具药物的医生进行讨论。这种药物暂停使用的时间应该以软组织完全愈合为限。直至今日，还没有证据表明口腔（牙科）治疗前暂停用药有利于预防MRONJ。众所周知，二膦酸盐药物可以在骨骼组织中抑制破骨细胞活动，半衰期非常长，且最终存在身体里的时间也非常长（可能长达10年）。暂停应用二膦酸盐药物可以削弱其抗血管生成的效果，并减少骨膜和软组织内的药物浓度，而这可能有利于血运改善并促进组织愈合。同时还因为血运循环内药物浓度减少，而导致拔牙创内二膦酸盐沉积减少，拔牙窝愈合过程中需要发生骨改建，药物减少后可以减少发生骨坏死的可能。

另外，化疗中的癌症患者暂停用药存在肿瘤快速进展的风险，引发骨相关事件（骨折、骨痛、高钙血症、脊髓压迫等）。癌症患者应用二膦酸盐药物进行治疗时，建议在有创性口腔（牙科）治疗前1周（提前6周更好）暂停药物使用，但贝伐珠单抗的停药时间要提前6周。这种药物暂停的时间，需要持续到软组织完全愈合。这种不同停药时间的依据来源于药物的半衰期和用药方案。

应用二膦酸盐药物的患者在有创性口腔（牙科）治疗后4-6周后，且口腔黏膜完全愈合后，可以开始重新用药。

对于非肿瘤疾病患者如果应用的是狄诺塞麦则不必停药，这类药物常规是每半年1次，而有创性口腔（牙科）治疗最好在狄诺塞麦用药4周，和再次用药前6周之间的窗口期内。

小结：

目前应用MRONJ药物的癌症和非癌症患者数量庞大，这些都是罹患MRONJ的潜在人群，同时目前还存在或即将出现可以引起颌骨坏死的其他药物。因此，目前需要多学科医生共同携手合作，以减小MRONJ发生风险，改善原有疾病的治疗效果，提高患者生活质量。在预防和筛查MRONJ患者的过程中，口腔医生可发挥重要的作用。早期发现MRONJ的病症，有利于避免MRONJ进展至严重的程度。在这个过程中，除了口腔医生、肿瘤内科医生、老年科、骨科努力外，还需要患者提高意识，才可能实现减少MRONJ的发生。

参考文献：

1. Di Fede O, Panzarella V, Mauceri R, et al. The Dental Management of Patients at Risk of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: New Paradigm of Primary Prevention[J]. Biomed Res Int, 2018,2018:2684924.

（本文意大利口腔病理和药物协会提出的口腔（牙科）治疗原则专家共识）

Owosho A A, Liang S, Sax A Z, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw: An update on the memorial sloan kettering cancer center experience and the role of premedication dental evaluation in prevention[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 2018,125(5):440-445.

（2018年，美国斯隆凯特纪念医院进行化疗前口腔科评估（Premedication dental evaluation, PMDE）方面的调查研究，发现经PMDE处理患者发MRONJ比对照组低很多（0.9%和10.5%））