鞘磷脂与神经酰胺的相互转化，引自themedicalbiochemistrypage.org

神经酰胺具有重要的生理功能。很多细胞应激诱导物，例如炎症激活、过量饱和脂肪酸摄入和化学治疗，均会导致神经酰胺合成速率增加。有证据表明，细胞神经酰胺的积累与肥胖、糖尿病等疾病的发病机理有关。在骨骼肌中，神经酰胺可通过PKCζ和蛋白质磷酸酶2A（PP2A）两种机制降低AKT活性，导致骨骼肌胰岛素抵抗（Physiol Rev. 2018 Oct 1; 98(4):2133-2223.）。

脂类诱导骨骼肌胰岛素抵抗的分子机制。引自Physiol Rev. 2018 Oct 1; 98(4):2133-2223

神经酰胺可诱导氧化应激，生长停滞以及凋亡和坏死。CerS1的表达上调可以使肿瘤细胞对多种化学治疗药物敏感，例如顺铂，长春新碱和阿霉素。

神经酰胺可诱导神经细胞死亡，引自Mol Neurobiol. 2019 Aug;56(8):5436-5455.

神经酰胺的合成发生在内质网，然后可以通过神经酰胺转运蛋白（CERT）或囊泡转运输送到高尔基体，通过SMS1 合成鞘磷脂（SM ）或糖鞘脂。这些鞘脂可通过高尔基小泡运输到质膜。

鞘脂代谢的亚细胞区室化。引自Front Pharmacol. 2019 Jul 23;10:807.

在质膜上，鞘脂可以转化为鞘氨醇（Sph），再被鞘氨醇激酶（SPHK或SK）催化生成鞘氨醇1-磷酸（S1P）。S1P也属于溶血磷脂，是重要的生物活性介质，参与多种信号转导途径，调节许多不同的细胞功能。

S1P代谢，引自themedicalbiochemistrypage.org

S1P与神经酰胺都被称作“生物活性鞘脂”，二者的功能在许多方面是互相拮抗的。在神经系统中，神经酰胺和S1P参与神经元生存与死亡调控，参与AD、PD和衰老等生理病理过程。

生物活性鞘脂与神经退行性疾病。引自Mol Neurobiol. 2019 Aug;56(8):5436-5455.

S1P可以通过特定的转运蛋白（Spns2）或ABC转运蛋白分泌出去，通过自分泌或旁分泌起作用。其受体属于GPCR，现已发现5种，编码基因依次为S1PR1-S1PR5。不同的S1P受体与不同的G蛋白偶联，从而调节特定的信号通路，包括MAPK，PI3K / Akt和磷脂酶C介导的信号通路等。

S1P的细胞外和细胞内作用。引自Front Pharmacol. 2019 Jul 23;10:807.

细胞内的SK2也可以催化产生S1P，调控一系列重要靶标，包括组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）、人端粒酶逆转录酶（hTERT）等。在细胞核中发现了含有S1P的HDAC复合物，可以阻止组蛋白中赖氨酸残基脱乙酰化，从而改变基因表达模式。

这种机制可以上调细胞周期调节蛋白p21的表达，而p21是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的抑制剂，参与p53介导的细胞凋亡。所以S1P有可能在p53缺陷型癌症的治疗中发挥作用，而p53突变是癌症中最常见的一种遗传异常。

S1P可以与其它信号通路发生crosstalk。据报道，在人胶质母细胞瘤（GBM）的侵袭性调控过程中，S1P和EGFR信号通路可能发生相互作用。EGFR通过ERK1 / 2激活SK1，导致细胞外S1P的增加，进而与S1P受体结合，通过AKT磷酸化增加GBM的侵袭性（FEBS Lett. 2018 Mar;592(6):949-961.）。

S1P和EGFR信号通路之间的相互作用模型。引自FEBS Lett. 2018 Mar;592(6):949-961.

血浆中大部分（65％）S1P与HDL结合。研究表明，HDL诱导血管内皮细胞舒张和迁移及其心脏保护作用取决于S1P。也就是说，HDL降低心血管疾病风险的有益特性可能部分归因于结合的S1P。

神经酰胺的另一种衍生物是鞘糖脂，它不含磷酸，所以不属于磷脂，就不在这里讨论了。返回搜狐，查看更多