后来，我们团队承担了国家「十三五」规划项目，研究「畜禽营养代谢与中毒性疾病防控技术」，其中一个重要的课题就是微量元素代谢，尤其是铜、铁、锌的代谢与饲喂技术。

Q：我们都知道锌和铁是动物营养中非常重要的微量元素，在今天，关于锌与铁的营养，还存在哪些未知呢？

印老师: 是的，铁和锌对人和动物都是很重要的营养素。

过去我们做微量元素的研究，主要还是集中在表观利用率上，后来才逐步开始探索它在体内的代谢、及细胞和基因水平上的调控。这些年来，微量元素营养跟其他营养素研究（比如氨基酸营养、能量营养）相比，仍然还比较落后，主要原因是国家对微量元素研究的支持力度还是不够的，我们开展研究主要都得靠自己找经费、靠企业支持。不过，最近几年我们承担了国家的「十三五」项目，得到了一定的经费支持，得以取得一些进展，也发现很很多值得继续探索的未知领域。

总结起来，目前我们的未知主要有以下几个方面 ——

1）铁、锌的营养代谢规律还不十分清楚。

现在普遍认为，微量元素对种畜禽和幼龄动物最为重要，比如哺乳和妊娠母猪、公猪、和仔猪。这些特定阶段仍然还有很多规律需要我们去发现，才能有针对性地开发与之相适应的营养调控策略。

比如，我们最近的研究发现，造成仔猪缺铁的主要原因不在仔猪，而是母猪 —— 妊娠母猪体内的「铁转运载体 Transferrin」会随着妊娠日龄的增加而下降，「铁调素 Hepcidin」则是随着妊娠日龄的增加而增加。因此，到了妊娠末期，母体的铁储备最低，导致母乳中的铁元素含量低，从而造成仔猪缺铁。

在人的营养中，母体营养与胎儿贫血也是很受关注的研究话题（图片引自Sankhae et al., 2019)

2）锌和铁的需要量仍不精准

锌和铁都是「微量元素」，用量不宜过高，但也不宜过低。但现在无论是国内还是国外，微量元素的标准都仍是不精准的，只是一个大概的需要量。而我们在科研中发现，动物在不同的生理阶段、健康状态、养殖环境下，锌和铁的代谢都有所不同，在应激条件下、疾病发生过程中、以及后天免疫过程中，它们的代谢和需求规律值得去研究。这样才能够有理论依据和参考，去根据动物的不同生理阶段、不同环境条件来提供精准的微量元素。

《NRC 2012》版中对妊娠和哺乳母猪的微量元素推荐量（图片引自NRC 2012)

3）锌和铁的吸收率低

其实饲料原料中锌和铁的含量是相对较高的，按照我们常用的配方推算，它们的总量已经接近或者超过NRC的推荐量，但这部分的微量元素在动物肠道很难被吸收利用，所以我们不得不补充额外的微量元素。如何通过饲料加工技术、生物技术释放饲料本底中的微量元素、提高微量元素的利用效率？这也是我们要去挖掘的科学问题。

这也为接下来的酶制剂研发提示了方向 —— 我们已有很多提高蛋白质、能量和纤维消化利用的酶制剂产品，但是针对微量元素的酶只有一个提高磷的吸收的「植酸酶」。如果能够提高矿物元素利用率，不仅能缓解自然界不可再生矿物质的用量，还能够减少对环境的污染。

Q：关于锌和铁的吸收机制，有什么新的研究进展和认识呢？

印老师: 关于这个问题，最近这几年我们团队（尤其是万丹博士）做了大量的工作。总体来看，铁和锌的吸收转运机理不完全相同，但都受到「系统性稳态」的调节。

从「吸收角度」来看，我们知道，肠道内的Fe3+主要是通过「Dcytb还原酶」将Fe3+还原成Fe2+，然后通过「DMT1」转运载体吸收；而Zn2+的吸收则主要是经ZiPs、ZnTs蛋白吸收转运。但近些年也有研究发现，部分锌的转运载体（比如ZiP8、ZiP14）也具有转运Fe2+的功能，因此，锌和铁在吸收的过程中是存在竞争的。

我们团队最近用「类器官」的模型开展研究，发现在敲除了主要的Zn2+转运载体后，「氨基酸螯合锌」还是可以被肠上皮细胞吸收，这说明氨基酸螯合锌跟Zn2+在吸收的机制上存在差异。目前，有机微量元素的吸收转运机制的发现与解析是一个重要的研究方向。

铁的吸收示意图（图片来自印老师团队研究，Zhang et al., 2017)

ZiP8、ZiP14影响铁转运示意图（van Raaij, S.E.G. et al. 2019)

从「代谢角度」来看，近几年的研究也发现了新的「铁稳态」调控因子和调控机制—— 比如ERFE、BMP2、BMP5、BMP6、PCBP1/PCBP2等蛋白。这些蛋白在细胞内的铁感知和系统性的铁稳态调控过程中发挥着重要的作用。

今天，微量元素的「感受器」仍有很多未解之谜，进一步地揭示它们的调控机制，才能更好的理解不同生长阶段、不同养殖条件下的微量元素需求差异，为新的微量元素化合物开发提供理论支撑。

铁的稳态调控（图片引自Mayneris-Perxachs et al., 2022）

万丹博士补充：一直以来，国内外研究团队对微量元素的吸收转运机制的关注度都很高。离子形态的转运研究做得比较多、比较清楚，而氨基酸螯合物则相对研究得较少一些。我记得最早应该是2012年左右，美国有研究人员做了「甘氨酸亚铁」的转运机制，认为氨基酸螯合的微量元素是以整体转运的方式进入体内的。但是，随后很长一段时间里，并没有系统的证明性实验来揭示这个假设是否存在。

到了2010-2015年左右，浙大的冯杰老师团队在这方面做了很多工作。前期主要是通过饲喂氨基酸螯合物形态的微量元素，去测氨基酸转运载体的基因表达，发现它们的表达确实会被诱导，但并不确定基因的上调是否真正与转运相关。

于是，在印老师的团队中，我们就选择继续深入研究，最初的想法是：如果把锌的离子通道给封闭了，氨基酸螯合锌是否还能通过上皮细胞呢？于是我们通过与多个团队的技术交流，将十几个「锌转运载体」挨个敲除了，在相对显著的表型基础上又敲除了一些转运载体后，我们可以非常肯定地说，已有直接证据可以说明，有机与无机锌之间的转运确实存在差异。

现在，我们还在开展的研究是通过基因测序 + 再敲除验证，来确定到底是哪些转运载体参与了氨基酸螯合锌的转运，也希望能揭示不同配体、不同螯合强度的有机锌在转运吸收过程中会存在哪些差异。

Q：锌和铁与肠道免疫之间的关系是怎么样的？

印老师:在免疫方面，铁和锌的已有研究还相对较少，但我们团队近些年也做了一些。我们认为，锌和铁对维持正常的肠道免疫功能非常重要，主要表现在对B淋巴细胞的成熟、T细胞免疫应答、巨噬细胞极化以及细胞因子调节等方面。日粮锌的补充可显著改善仔猪肠道免疫功能。

而铁对肠道免疫的调节更为复杂，对仔猪、母猪、公猪的作用机理和通路都是怎样的? 这是一个很好的课题，我们的动物营养学研究生们可以朝这个方向多做一做。

比如，目前我们的研究发现，一方面，铁的缺乏会抑制免疫细胞的增殖和活化，同时，铁缺乏还能通过抑制「肠道干细胞」的增殖和分化，影响肠道损伤修复和潘氏细胞、杯状细胞的功能。但另一方面，细胞实验和小鼠实验发现，游离的铁极易导致「活性氧」的大量产生和脂质过氧化，会引起细胞炎性风暴。在仔猪腹泻发生时，肠内的铁还会促进肠道致病菌（尤其是肠杆菌）的增殖 —— 它们能合成铁载体，通过铁载体感知以获取肠内的铁，供其自身生长繁殖，从而加剧肠道感染和炎症。

关于铁如何影响杯状细胞功能与宿主抗病能力，印老师团队最新的发表文献（图片引自Liu et al., 2023)

万丹博士补充：我们团队在肠道免疫这块目前主要围绕「铁」在开展研究。之前大家普遍认为，在机体发生炎症时，尤其是肠炎时，肠道内铁含量太高会对机体产生不利影响，一些致病菌比如大肠杆菌、沙门氏菌的增殖会非常快，从而加剧肠炎症状。

但是，在肠炎的发生过程中，它会引起「铁调素Hepcidin」表达量的上升，由此抑制巨噬细胞对铁的回收，以及十二指肠、空肠对铁的吸收。这样一来，便会造成机体的「炎症性贫血」，这是临床上十分常见的贫血疾病。

又不能缺，又不能太多...那么，我们到底应该如何正确地用好铁呢？于是从营养的角度，我们设想，如果前期将动物机体内的铁的储存量增加到某个程度，是不是就能在疾病未发生之前，尤其是在先天性免疫和防御功能中发挥一些作用？如果这个方案可行，对畜牧生产的意义很大。

在这个背景下，我们设计了实验，在前期给与动物充足的铁，再进行沙门氏菌攻毒，观察它的抗病能力 —— 结果发现，动物体内铁储备量较高时，抗沙门氏菌感染的能力显著增强，沙门氏菌在肠道内定植能力大大减弱，甚至肝脏和肾脏内的载量都显著降低。

此外，我们还发现，铁可以靶向调控肠道干细胞的增殖和分化，从而影响到肠道杯状细胞的分化和数量。我们都知道，肠道杯状细胞是一个非常重要的分泌型细胞，可以分泌粘液，构成肠道的化学屏障，阻隔致病菌进入肠上皮细胞、进而进入动物体内。

铁代谢参与杯状细胞功能的调节系统图（Liu, et al. 2023）

经过这个实验，我们认为铁应该在先天性免疫中起到关键作用，于是我们进一步做了关于铁对杯状细胞功能的调节的研究 —— 杯状细胞分泌的粘液和肠道菌群之间有很多的互相作用。有很多研究报道过肠道粘液的产生是由肠道细菌结构的改变引起的，同时，有一些细菌能以粘液作为能量底物来繁殖。因此，一开始我们想，铁对杯状细胞的调控是不是通过影响肠道菌群而来的呢？但通过无菌小鼠的实验我们发现，铁引起的杯状细胞的改变其实和肠道菌群的变化关系不大。这之后，我们又通过「类器官」的体外模拟实验反向证明了无菌小鼠的实验结果 —— 在无菌情况下，铁能够直接刺激干细胞，从而影响杯状细胞的分化和功能。

这样看来，前期的铁摄取量十分重要，不能简单地一刀切、通过减少铁的摄入来控制炎症。

Q：生产实践中，如何评估不同来源、形态、工艺的微量元素？

印老师:

1） 微量元素表观消化率的测量，这个基础工作是必要的

现在我们应用微量元素，都以化学含量来评估，没有人考虑消化吸收率。虽然表观消化率不代表真正的利用水平，但是也有一定的参考意义。我们由此可以了解不同形式的矿物元素、微量元素大概吸收了多少、粪便排出了多少。

2）加工工艺十分重要

相比传统的无机盐，有机微量元素能给动物提供足够的微量营养物质的同时，在饲料加工、胃肠道生理和免疫调节方面有着不可替代的优势。

比如，有机微量元素对饲料中维生素、多不饱和脂肪酸等易被氧化的物质影响更小，对胃肠道的刺激更小；好的有机微量元素产品在消化道不易解离，以整体形式吸收；能缓解离子态元素引起细胞的氧化应激和脂质过氧化，兼具免疫调节功能。

3）对肉质和风味的影响。

我们的实验发现，含有硫酸根和盐酸根的微量元素来源会影响猪肉的品质和风味，因此，在评估产品上，要将是否含有盐酸根、硫酸根的产品分门别类，区别定价。

4）考虑产品的理化性质

产品应该成分明确，不易吸潮结块。也要考虑流散性和密度，保证产品更容易混匀。同时，从微量元素产品原料来看，最好不要用工业废弃物，比如电解铜，因为废弃物中含杂质铅和砷的量很高，有重金属超标问题。推荐使用矿产微量元素，没有重金属污染，生产过程中也得做到不引入污染物，保障产品的绿色安全环保。

万丹博士补充：如何评估有机微量元素产品的优劣，是整个行业目前所面临的困惑。比如商品名都叫「甘氨酸亚铁」的产品，是黄颜色的好，还是白颜色的质量更好？目前国家标准的检测方法还局限在将总铁和甘氨酸分开测量，对测量总的甘氨酸亚铁含量还很难做到。

我们团队在这一块也做了一些探索，尝试过不同的评估工具 ——

1）肠道细胞模型

利用「人肠道细胞模型」，通过检测产品的转运效率来判断不同产品的优劣。而在此基础上，最近两年我们再进一步，可以通过鉴定有机微量元素特有的转运载体，来构建特殊的细胞模型，成为一个评估工具。

2）体外靶蛋白结合效率

这是我们接下来几年希望做的工作，想看看有没有可能把有机微量元素的「转运载体蛋白」表达出来，通过体外的结合强度和效率来快速判断它与靶蛋白的结合效率，由此推测产品的有机成分占了多少、体内吸收转运情况如何。

3）铁的补充方式评估

不管是仔猪还是妊娠母猪，我们希望铁在宿主内维持一个相对较高的水平，这样才有利于胎儿免疫系统的成熟，提高先天防御能力，提高黏蛋白的合成。但矛盾的是，我们又希望铁在后肠的浓度要低一些，避免致病菌的增殖。

对铁来说，还有一个特殊的因素要考虑：补铁的途径。目前行业里除了饲料中添加铁之外，还常采用「注射补铁」的方式。不同的途径，如何影响宿主的健康？我们也在开展相关的研究 —— 用铁的不同剂型、计量、补铁方式（口服 vs.注射）进行对比实验，结果发现，口服铁剂量是影响后肠铁的含量的主导因素。因此，从产品的开发及评估的角度，微量元素产品中铁的吸收效率是重要因素，吸收率高了，到后肠的浓度才会更低。

Q：基于目前的研究成果，您会如何推荐锌和铁在仔猪上的最佳应用呢？

印老师:对铁而言，基于目前的研究，我会建议选择结构稳定的、吸收利用率高的有机铁产品，几点考虑——

低剂量的有机铁可以避免细菌的「铁载体」竞争铁源，同时可高效地补充铁，利于仔猪的生长发育和免疫功能。

结构稳定的铁补剂有利于饲料的加工和储存，减少对其他营养素的氧化。

就像上面提到的，硫酸根多了以后，会对猪肉品质造成负面影响，而有机铁来源没有这个副作用。

在使用方法上可以采用「有机无机结合」的方法，提高吸收效率，在特殊生长阶段（比如妊娠期、幼龄期），动物对铁的需求很多，需要外源铁来进行补充，此时吸收利用率高非常重要。

对「锌」而言，不讨论氧化锌阶段，就其它阶段来讲，有机和无机锌配合使用也是不错的选择。我会建议选择具有缓释作用的氧化锌剂型、或碱式氯化锌剂型，目的都是一样 —— 降低锌的用量、减少胃酸消耗、减少微量元素与其它营养物质的拮抗作用。

Q：未来十年，关于锌和铁的营养，有哪些需要行业关注的研究方向？

印老师: 未来我们的团队希望在有情怀的企业和国家的支持下，继续探索微量元素营养的代谢机理和饲喂技术，主要会关注这么几个方面 ——

1）继续研究有机微量元素的吸收、转运和作用机理，以及微量元素产品的质量控制与效果评估，

这里除了针对微量元素，钙、磷的研究也同样重要。为什么这个问题很重要？我举个例子，现在我们给畜禽补钙（尤其是蛋鸡）是一个很难的问题。因为最便宜的钙是石粉，但大多数石粉都存在重金属超标的问题，被鸡排出后，就会导致鸡粪无法做肥料。因此，提高钙的利用率、减少钙原料里的重金属污染也是一个方向。

2）新的微量元素「协同增效剂」的发现

比如我们最近的研究发现，特定的微生物可以提高微量元素的利用率。这是很奇妙的！那么，我们是否可以从中找到协同增效剂的思路，来提高微量元素利用效率、减少饲喂量，达到环境保护的目的？这是值得探索的。

铁与宿主肠道菌群的交互作用（图片引自Mayneris-Perxachs et al., 2022)

3）需要量的研究

不同生长阶段或特殊群体（比如种畜禽），微量元素的营养功能和产品解决方案还有待进一步发掘。比如，母畜的肢蹄问题，公猪精液品质问题，种畜禽使用年限问题，仔猪出生均匀度的问题、生长育肥猪肉品质的问题，蛋壳的色泽问题.....等等，这些都与微量元素的精准供给密不可分，但也不仅仅是微量元素能单独解决的问题，需要寻找综合的解决方案等等。

4）释放饲料本底中的微量元素

饲料中植酸等抗营养因子的消减、饲料原料的预处理技术、饲料加工工艺等对饲料本底中微量元素的释放营养及相关技术研发与应用

5）铁、锌等微量元素与营养物质的协同或拮抗效应

比如，我们发现，铁和氨基酸的代谢通路有极强的关联性，铁又可能会参与营养物质中的氮代谢。那么，在低蛋白日粮条件下，铁、锌营养素与晶体氨基酸有什么样的协同效应？此时，铁锌的供给可能影响氨基酸的消化率，同时氨基酸对铁锌的吸收也有促进作用。

Q：工作中您喜欢用的参考资料或方法？

印老师:

参考生命科学、医学领域的科研文献，了解微量元素吸收、代谢和作用机理，跟踪最新发现；

与企业家、技术骨干交流，了解不同微量元素产品特性、应用效果，分析探讨核心的作用机理和当前的技术瓶颈问题；

与学会的同行、科研人员、博士生等一起凝练科学问题和制订科研计划。

Q：如果可以遇见年轻时的自己，您会对TA说什么呢？

印老师: 年轻人要知难而上，要关注冷门学科。

来源：曦曦博士返回搜狐，查看更多