作者：演欣

单位：南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科

下图为ILD的基本影像学改变，如大片磨玻璃影、胸膜下实变影、蜂窝网格影等改变。

下图为ILD典型的病理特点，肺泡间隔内可见大量肌成纤维细胞灶累积和胶原沉积，导致肺泡间隔增宽。

2013年美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）对ILD的分类包括：①主要的特发性间质性肺炎：特发性肺纤维化（IPF）/CFA，非特异性间质性肺炎（NSIP），呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD），脱屑性间质性肺炎（DIP），隐源性机化性肺炎（COP），急性间质性肺炎（AIP）。②罕见的特发性间质性肺炎：淋巴细胞性间质性肺炎（LIP），胸膜肺弹力纤维增生症（PPEF）（新认识的疾病实体）。③不能分类的特发性间质性肺炎。特发性间质性肺炎在临床多见，IPF又是其中发病率最高的一类疾病。COP与AIP多为急性或亚急性起病，RB-ILD和DIP与吸烟相关。

重症ILD是指间质性肺炎合并呼吸衰竭，常规氧疗无法维持氧合，需要入住重症病房。目前ICU收治的重症ILD患者包括两大类，一类是早期已经明确诊断ILD，在长期治疗过程中，病情缓慢进展，逐渐出现了严重的呼吸衰竭，此类患者入院后需在ICU进行呼吸支持治疗及抗炎、平喘、止咳等对症治疗，改善其生存质量。另一类是ILD急性加重患者，此类患者不一定有明确病史，因此在ICU治疗过程中，除了对症支持治疗、维持生命体征，还要尽早明确病因，希望通过及时纠正诱发因素而达到治疗目的。

IPF在特发性间质性肺炎中发病率最高，患者从诊断开始中位生存期仅2~3年，部分患者在短期内可出现急性呼吸功能恶化，称之为IPF急性加重（AE-IPF），是IPF患者死亡的重要原因。AE-IPF患者病情危重，进展迅速，预后差。下文将就AE-IPF的诊断及治疗进行介绍。

一、AE-IPF的诊断

1. AE-IPF的诊断方法及标准

临床上主要通过临床表现、胸部影像学、实验室检查、支气管肺泡灌洗（BAL）等对AE-IPF进行诊断。①临床表现：1个月内，呼吸道症状（呼吸困难，咳嗽）恶化；②胸部影像学：HRCT表现，典型普通型间质性肺炎（UIP）型，基础上出现新的磨玻璃影和/或实变影，主要表现为3种类型—弥漫型、多灶型和周边型；③实验室检查：血细胞计数分类、脑钠肽（BNP）、肌钙蛋白、D-二聚体，C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）；病原体检查（分子生物学技术）；④BAL：怀疑AE-IPF患者，需行BAL以评估肺部感染和恶性肿瘤；临床评估能够耐受支气管镜检查，或者肺功能一氧化碳弥散量（DLCO）≥30%预测值或吸氧后PaO2纠正到70 mmHg以上的患者；权衡利弊，建议谨慎考虑是否选择BAL检查；⑤肺活检：经支气管镜肺活检术（TBLB）小标本的病理诊断价值有限，可能引起病情加重，不建议。对怀疑AE-IPF患者的外科肺活检，手术风险高，可能加重患者病情，因此也不建议。

AE-IPF的诊断标准为：①通常在1个月内出现了临床上显著的急性呼吸困难加重；②胸部HRCT证实在UIP型改变基础上双肺新出现磨玻璃影和/或实变影；③排除心衰或液体负荷过重导致的呼吸功能恶化或急性肺水肿。

2. AE-IPF的鉴别诊断

（1）静脉血栓栓塞：ILD患者发生静脉血栓的风险较高，而IPF患者发生深静脉血栓栓塞症（VTE）的风险明显升高，尤其是有肥胖、制动、恶性肿瘤和既往或家族性VTE病史患者，应警惕VTE的可能；必要时需行胸部CT肺动脉造影（CTPA）或全肺通气/灌注（V/Q）检查，以排除肺栓塞。

（2）感染：一些ILD患者由于使用激素或其自身基础免疫功能紊乱，是病毒、细菌和/或肺孢子菌感染的好发人群，也是发生AE的重要原因。可行外周血细胞计数及分类、CRP、ESR、淋巴细胞亚群、降钙素原（PCT）等检查，常规病原体涂片及培养（非典型病原体和病毒指标检测）。

（3）心力衰竭：胸部HRCT双肺新增的磨玻璃影和/或实变影，同时伴有双侧胸腔积液、心包积液，或上/下肢浮肿等，需排除心功能不全可能；通过肌钙蛋白、BNP、心电图及心脏彩超等检查排除。

（4）肺动脉高压：肺动脉高压是IPF并发症之一，表现为逐渐加重的呼吸困难，无间质性肺病恶化证据时，应考虑肺动脉高压的可能；检测血浆BNP，心脏彩超查肺动脉收缩压；必要时可行右心漂浮导管检查，以确定肺动脉高压的诊断。

AE-IPF的诊断流程如下图所示。

二、AE-IPF治疗

AE-IPF的治疗主要包括支持治疗、药物治疗和肺移植。

1. 支持治疗

支持治疗包括：①氧疗：经鼻导管的高流量氧疗—面罩供氧和/或无创呼吸机纯氧供给。维持脉氧饱和度（SpO2）；②缓解呼吸困难：在氧疗基础上，采用姑息性的治疗策略（止咳、平喘）可能有助于缓解症状；③预防静脉血栓栓塞：住院患者AE-IPF有很高的发生静脉血栓栓塞的风险，应常规采取预防住院患者静脉血栓栓塞的措施，如弹力袜、间断性使用双下肢气压泵和低分子量肝素等；④机械通气：目前认为有创机械通气并不能使AE-IPF患者获益；临床医师应充分与患者本人或其亲属沟通后综合考虑决定；作为AE-IPF患者肺移植过渡，单独机械通气或联合体外膜氧合（ECMO）。

2016年发布的《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》提出，对AE-IPF患者，氧疗是一种有确切疗效的治疗措施，患者通常需要高浓度吸氧来维持SpO2在90%以上。标准的经鼻导管吸氧通常很难满足AE-IPF患者吸氧流量的需求，对急性缺氧性呼吸衰竭不伴高碳酸血症的患者来说，可采用经鼻导管高流量氧疗来维持动脉血氧饱和度，改善患者呼吸困难和咳嗽症状。必要时可选择面罩供氧和/或无创呼吸机纯氧供给。多数AE-IPF患者存在呼吸衰竭，但对于是否使用机械通气仍存在争议。

目前认为有创机械通气并不能使AE-IPF患者获益，但无创通气对于出现部分呼吸衰竭的AE-IPF患者是可行的，特别是呼气末正压通气可使AE-IPF患者的PaO2/FiO2明显上升，改善患者的氧合状态。基于现有的临床证据和临床实践经验，对于大多数AE-IPF患者不推荐使用机械通气；对极少数可能行肺移植患者，建议给予机械通气支持，以便过渡到肺移植。

《2018中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识》也认为对结缔组织病病情活动导致的ILD恶化而引起的呼吸衰竭，呼吸支持可以为免疫抑制治疗的起效赢得时间，从而挽救患者的生命。

对于重症ILD机械通气参数设置推荐目前尚缺乏统一的标准，部分参数可参考ARDS推荐。潮气量6 ml/kg理想体重，如驱动压/平台压过高，可考虑进一步降低。适当增加呼吸频率，避免呼吸性酸中毒，目标pH>7.25，注意避免产生内源性PEEP。不推荐高PEEP，建议采用“肺休息”策略，目标PaO2 50～60 mmHg，SpO2 88%～90%，如CT表现为弥漫性肺泡损伤（DAD）或弥漫性磨玻璃影，可参照ARDS适当增加PEEP。

终末期肺纤维化是ECMO的相对禁忌证。一项研究分析了ECMO在ILD中的应用，结果发现接受ECMO治疗的ILD患者后续进行了肺移植，生存得以改善。但如果患者不考虑进行肺移植，ECMO并不能改善预后。

2. 药物治疗

（1）糖皮质激素：国际和国内关于IPF治疗指南弱推荐或酌情使用激素治疗急性加重患者，但无明确的临床试验证据支持。建议根据AE-IPF：是否存在已知原因（如感染、手术/操作后、药物毒性、误吸等），是否存在合并症；综合考虑，制订激素治疗方案。激素起始剂量范围：口服泼尼松[1 mg/（kg/d）]到静脉滴注甲泼尼龙（500~1000 mg/d，连用3d），后减为泼尼松或等效剂量激素；4~8周逐步减至维持量（10 mg/d）；激素治疗有效的患者，在数周到数月内缓慢减量，并且要密切随访，防止复发。

（2）抗感染治疗：建议抗生素使用原则为初始时广覆盖，包括兼顾非典型病原体；如为某种特殊病原体感染，则应缩小抗生素范围，针对性使用抗生素；对于病原体检测阴性患者，建议抗生素的疗程一般为1~2周。

（3）抗肺纤维化治疗：吡非尼酮和尼达尼布对AE-IPF是否有治疗作用，目前仍不清楚。建议如果患者在AE-IPF发病前已经使用抗纤维化治疗，则继续使用。对于AE-IPF发病前未使用者，建议根据患者的病情及治疗意愿，充分沟通后使用，或在急性加重病情缓解后，开始使用抗纤维化治疗。

（4）抑酸治疗：有研究报道抑酸药可降低AE-IPF的发生风险，目前仍然缺乏抑酸治疗在AE-IPF中潜在作用的更多支持证据。建议如果患者在急性加重前已经使用抑酸药，继续使用。入院时未使用抑酸药，应遵照应激性溃疡预防指南，首选质子泵抑制剂，次选硫糖铝或抗酸剂。

3. 肺移植

肺移植可能是唯一可以治愈IPF并延长患者生存期的有效治疗方法。ILD肺移植指征/时机包括：①诊断IPF或PPF；②肺功能下降；③机体器官功能下降；④静息或劳力性低氧；⑤继发肺动脉高压；⑥建议早期转诊并登记手术。

下图是ILD患者单侧肺移植术后3个月的随访胸部CT，可见右肺结构相对正常，但左侧肺的纤维化明显加重。

图源：Respirology, 2016, 21(7):1173-1184.

下图是ILD双肺移植患者胸部CT，可见患者两肺结构相对正常，肺功能得到良好的保障。

图源：Respirology, 2016, 21(7):1173-1184.通过长期随访发现，肺移植能够明显延长ILD患者的生存时间。图源：Respirology, 2016, 21(7):1173-1184.未来针对AE-IPF的治疗和预防，在临床研究方面要做好重症预防以及患者恢复期的管理和随访，在基础研究方面应积极寻找新的治疗方法。

三、AE-IPF的预防和治疗措施的推荐

根据指南推荐，目前对于AE-IPF的预防，主要在于预防感染，包括疫苗接种、减少风险刺激或污染物的接触；一旦发生急性加重，需要使用机械通气，强调低潮气量、无创通气为主。在选择抗肺纤维化药物时，要权衡利弊，综合考虑。目前认为复方磺胺甲噁唑或许能够降低AE-IPF患者感染的风险，但从发表的文献来看，该药并不能改善此类患者的终末预后。

目前临床不断有针对间质性肺疾病的治疗药物研发，但这些药物是否对已经发生急性加重的重症患者有效，需要临床研究进一步验证。

2019年《柳叶刀》发表了一项抗CTGF抗体（Pamrevlumab）治疗IPF（Ⅱ期）研究，将纳入的103例患者随机分为两组，其中Pamrevlumab组有50例患者，安慰剂对照组有53例患者，持续48周试验。结果表明，Pamrevlumab治疗组与对照组相比，受试者的FVC下降速度有明显减慢。

2018年The Lancet发表了一项新的溶血磷脂酸抑制剂（GLPG1690）治疗IPF的随机、安慰剂对照Ⅱa期临床研究，该研究共入组23例患者，观察时间为14周，在第14周，两组FVC差值间统计学差异不显著（P=0.06）。研究提示，溶血磷脂酸抑制剂（GLPG1690）可能对IPF有治疗作用。

2018年JAMA上发表了重组人正五聚蛋白2对IPF患者FVC的影响。该研究为随机、安慰剂对照Ⅱ期研究，共纳入117例患者，随机分为两组，随访28周。结果显示，治疗组与安慰剂组患者的FVC下降程度具有统计学差异（P=0.001）。研究表明，重组人正五聚蛋白-2能减缓IPF患者肺功能的下降。其Ⅲ期临床试验已经在全球启动，我国也有患者参与。

磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂具有抑制多种炎性介质释放的作用，对肥大细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞合成和分泌炎性介质均有抑制作用。这些炎性介质能够参与到肺纤维化的发病机制中，因此，磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂可能对治疗IPF研究有重要意义。TAS-115（多种细胞因子受体TKI）如PDGFR、CSF-1R、AXL、VEGFR、MET等酪氨酸激酶受体有高度抑制作用；对细胞的分泌和增殖有很高的选择性，且耐受性好。初步的临床研究显示，31例患者经过TAS-115药物治疗13周后，患者的肺功能均有所改善。

希望这些研究结果能为IPF的治疗提供更多可能。

参考文献（向下滑动查看全部文献）

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南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科 副主任医师

研究领域：间质性肺疾病及呼吸系统罕见病、肺癌、慢性阻塞性肺疾病的诊治

主持并参与国家自然科学基金项目多项

以第一/共一及第一通讯/共通讯作者身份发表SCI文章10余篇

参与编写《呼吸系统疑难病例诊疗辨析》

*本文根据“呼吸危重症菁英秀”第十九期专题视频整理，感谢演欣医师予以审核。