美国米帕林

但是，奎宁没有一劳永逸的完胜疟疾，在和药物的对抗中，疟原虫逐渐对奎宁产生了抗药性。

1934年德国科学家Hans Andersag合成了氯喹1，因其相比奎宁更加安全有效，因此广泛用于治疗和预防疟疾。但关于禽流感动物研究发现氯喹在发挥治疗作用的同时伴随着很强的毒副作用。

于是1944年科学家在氯喹的基础上研究出一种新型抗疟药——羟氯喹，治疗作用与氯喹相近，但毒副作用显著减少1。它跟氯喹的区别在于用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基，正是因为这一小小的不同，使羟氯喹在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广。

氯喹和羟氯喹

第二次重生：

不经意的踏入风湿领域，

而后家喻户晓

羟氯喹作为临床治疗风湿免疫病的基础药物，在多种风湿性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等方面具有良好的安全性和可靠的疗效。

作为一种抗疟药，羟氯喹为何会用于治疗风湿病呢？

不得不说，很多时候奇迹总是来自于一个不经意的发现。

1894年，英国伦敦一位名为Payne的内科医生偶然发现，奎宁可以显著缓解盘状红斑狼疮(DLE)患者的症状1。

二战期间，为了防止士兵遭受疟疾侵害，降低部队战斗力，于是大量使用米帕林防治疟疾。让人想不到的是，患有风湿病的士兵在使用米帕林后，他们的皮疹和关节炎有了明显的改善。这时科学家意识到可以用抗疟药来治疗风湿免疫性疾病，开始进行系统的研究。

1941年，Prokoptochouk和Birt采用米帕林300mg/d治疗盘状红斑狼疮35例，取得成功。此后随着医学的发展，科学家合成了更有效的氯喹，抗疟药正式用于治疗风湿性疾病。

但是，所有的传奇都是跌宕起伏的。由于没有对药物使用剂量的安全范围进行试验和摸索，氯喹的使用剂量过大，是治疗疟疾的十数倍，随即而来的是严重的药物不良反应——部分病人出现眼底疾患，甚至失明。

后来毒副作用更小的羟氯喹问世，并于1955年首次用于治疗系统性红斑狼疮，疗效较佳1。

进一步研究发现，羟氯喹在风湿性疾病中可发挥多种免疫调节作用1：

（1）羟氯喹具有显著的抗炎效应，它能稳定溶酶体、抑制酶的活性，进而抑制炎症介质的激活，同时可抑制炎症细胞如中性粒细胞的趋化和浸润，并显著减少促炎细胞因子如TNF-ɑ、IL-1和IL-6的产生；

（2）羟氯喹可通过抑制成纤维细胞的生长和结缔组织的沉积进而抑制关节炎患者滑膜的增生；

（3）羟氯喹可抑制抗原抗体的相互作用及免疫复合物的合成，促使类风湿因子滴度降低；

（4）羟氯喹还可通过影响紫外线吸收并阻挡紫外线对皮肤的伤害。

此外，许多多中心大规模临床研究也证实羟氯喹在风湿病的治疗中发挥显著的治疗效果。

羟氯喹治疗风湿疾病在国际上的应用50多年之后，1997年杨袖岩教授在国内首次发表了第一篇全面介绍羟氯喹治疗风湿病的文章2。1999年羟氯喹在国内上市，经过十几年的临床应用，成为国内风湿领域家喻户晓的常用药了。特别是对于系统性红斑狼疮（SLE），羟氯喹被认为是SLE的全程用药，也是国际国内指南的推荐用药。

未来：

老药新用，还有多少种可能？

除抗疟疾和治疗风湿病外，研究表明羟氯喹还可用于皮肤病、感染性疾病、心血管疾病，糖尿病及肿瘤等疾病的治疗1，甚至还可以抵抗HIV病毒3、在不影响正常细胞情况下增强癌细胞对放疗和化疗的敏感性1等。

随着技术的发展和对其作用机制研究的深入，羟氯喹的应用范围逐渐扩大，或许可以发现更多老药新用的可能性。

参考文献：

1. 孙尔维. 释疑解惑——掀开羟氯喹的“神秘面纱”.漫话风湿，复旦大学出版社，2015.

2. 杨袖岩，唐福林. 抗疟药的抗风湿作用. 国外医学内科学分册,1997,24（7）：277-280

3. 向思颖，张高红，郑永唐. 氯喹/羟氯喹在艾滋病治疗中的应用研究进展. 国际药学研究杂志.2017,44（1）：13-17.

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