南方科技大学刘心元课题组Angew：铜催化烷基溴(外消旋)与唑C(sp2) |
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南方科技大学刘心元课题组Angew：铜催化烷基溴(外消旋)与唑C(sp2)
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正文 α-手性烷基杂芳烃广泛存在于生物活性的小分子、天然产物和药物中。在过去二十年中，过渡金属催化烷基卤化物的对映发散性自由基C(sp3)-C交叉偶联受到广泛的关注。通过多种预官能化的（杂）芳基试剂与烷基卤化物对映发散性（杂）芳基化偶联，已经成为构建α-手性烷基（杂）芳烃的有效方法（Scheme 1A）。因此，由Fu，Reisman等[1-4]提出的策略，使用手性过渡金属（如Ni，Co和Fe）催化剂，可将消旋的烷基亲电体转化为前手性烷基。尽管该方法已取得一定的结果，但从底物的可用性、操作简便性以及C-H功能化的高原子经济性角度考虑，直接使用杂芳烃代替这些预官能化的杂芳基试剂更为有效。然而，在烷基亲电体与杂芳烃C(sp2)-H的偶联反应中，不可避免地需在高温下（80-160 ℃）使用碱，从而易发生消旋化（Scheme 1B），尤其是缺电子的杂芳烃。 基于对烷基自由基的不对称反应的研究，本课题组最近发现，手性生物碱衍生的多齿N,N,P-配体可增强铜催化剂的还原能力[5]。因此，所得的手性铜催化剂易将卤代烷还原为烷基自由基。鉴于上述消旋化问题以及唑在药物开发中的重要性，作者设想，Cu(I)/ N, N, P- 配体催化剂可能会在温和条件下促进所需的卤代烷烃与唑C(sp2)-H键的对映体偶联反应。然而存在以下挑战，（1）有效抑制杂环或卤代烷烃的自偶联；（2）对烷基自由基的杂芳基对映选择性控制。如果成功的话，这种方法不仅可作为先前报道的对映选择性杂芳烃C(sp2)-H烷基化的补充[6]，而且可直接获得对映体富集的α-手性烷基化唑类化合物。
首先，作者以(±)- 1a和2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Scheme 2）。反应的最佳条件为，使用(±)- 1a (2 eq) ，2a (1 eq)，CuBH4(PPh3)2(10 mol%)，L*3 (12 mol%)，H2O (2 equiv)，LiOtBu (4.5 eq)，使用DMA/DCM (2/1, 0.60 mL)的混合溶剂，可在10 °C反应温度与氩气保护条件下，获得90%收率和90% ee.的产物3。
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对烷基溴底物1进行了扩展（Table 1）。反应结果表明，具有直/支链的脂肪族苄基溴均为合适的底物（3– 6），而烷基侧链上的取代基，如末端烯烃（7和8），醚（9），甲硅烷基保护的醇（10）和伯氯（11）以及苄基溴的苯环上具有给电子或吸电子的各种官能团（12– 19）时，均与体系兼容。同时，杂芳基取代基如呋喃基（20）、噻吩基（21、22和24）和吡咯基（23）也适用于该反应。此外，双环2-萘基（25）和杂环3-硫代苯基取代的烷基溴（26）也是可行的底物。
随后，作者对唑底物2进行了相关的扩展（Table 2）。各种2-苯基取代的1,3,4-恶二唑均可顺利进行烷基化反应（27-34）。带有萘基（35）、吡啶基（36）和呋喃基（37）取代基的1,3,4-恶二唑，同样与体系兼容。值得注意的是，具用烷基取代（杂）芳基取代基以中等收率和良好至优异的ee获得产物38和39。有趣的是，未取代的1,3,4-恶二唑以高对映选择性和中等非对映选择性获得双烷基化产物40。此外，恶唑、苯并[ d] 恶唑、苯并[ d] 噻唑也可作为杂芳基化试剂，以中等收率和出色的对映选择性获得产物41– 45。然而，对于其他的唑类和氰基噻吩未能取得好的结果。值得注意的是，对于46的放大，同样获得预期的效果。此外，产物中含有的卤化物（11、19、30和33），可进一步衍生化，从而合成更为复杂的产物。
为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 3）。通过温度对照发现，在40℃时仅发生少量消旋，50℃时对映选择性大大降低，60℃时烷基化产物明显消旋。从而表明，该配体在低温下易于氧化加成以抑制产物消旋化作用。同时，在有或无铜时，底物2a中C5-H与过量D2O很容易进行D/H交换，表明C5-H的酸性足以直接去质子化而不需要铜。随后，使用TEMPO时，获得产物47，并未形成产物3（Scheme 3A）。此外，(±)- 1b在标准条件下进行串联5- exo-trig 环化和C(sp3)-C(sp2)偶联获得48和49（Scheme 3B）。因此，这些结果表明烷基自由基参与反应。此外，使用2b进行自由基钟（radical clock）实验，仅获得具有完整环丙烷环的烷基化产物50（Scheme 3C）。因此，在标准条件下，不太可能将烷基直接加到唑环上。
根据上述实验结果以及前期工作的总结[7-8]，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3D）。首先，在碱性条件下，CuIL*配合物I与唑2反应，生成中间体II。紧接着，该中间体II将烷基溴(±)- 1还原为烷基自由基III，同时自身被氧化形成CuII配合物IV。最后，C(sp3)- C(sp2)偶联可能通过形成CuIII中间体及其随后的还原消除而发生。 总结 南方科技大学刘心元课题组报道了使用Cu(I)/金鸡纳生物碱衍生的N, N, P- 配体的催化体系，实现烷基卤化物与唑C(sp2)-H键的高对映选择性交叉偶联，从而获得多种具有价值的α-手性烷基唑化合物，如1,3,4-恶二唑、恶唑、苯并[ d] 恶唑、1,3,4-三唑等。值得注意的是，降低反应温度的是N, N, P- 配体提高铜的还原能力的关键，从而有效地抑制了外消旋化以及自偶联的问题。此外，反应机理涉及唑C(sp2)-H键的去质子化和烷基自由基参与的过程。 参考文献 [1] a) J. Choi, G. C. Fu, Science 2017, 356, eaaf7230; b) G. C. Fu, ACS Cent. Sci. 2017, 3, 692; c) A. H. Cherney, N. T. Kadunce, S. E. Reisman, Chem. Rev. 2015, 115, 9587. [2] For selected recent examples using Ni catalysis: a) H. Yin, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 15433; b) A. Varenikov, M. Gandelman, Nat. Commun. 2018, 9, 3566; for a selected example using Co catalysis: c) J. Mao, F. Liu, M. Wang, L. Wu, B. Zheng, S. Liu, J. Zhong, Q. Bian, P. J. Walsh, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17662; for a selected example using Fe catalysis: d) M. Jin, L. Adak, M. Nakamura, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 7128. [3] For selected representative enantioconvergent reductive cross-coupling examples: a) H. Guan, Q. Zhang, P. J. Walsh, J. Mao, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5172; Angew. Chem. 2020, 132, 5210; b) K. E. Poremba, N. T. Kadunce, N. Suzuki, A. H. Cherney, S. E. Reisman, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5684; c) N. T. Kadunce, S. E. Reisman, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10480. [4] For selected representative enantioconvergent cross-coupling examples using alkyl radical precursors other than alkyl halides: a) Z. Zuo, H. Cong, W. Li, J. Choi, G. C. Fu, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 1832; b) O. Gutierrez, J. C. Tellis, D. N. Primer, G. A. Molander, M. C. Kozlowski, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4896. [5] a) X.-Y. Dong, Y.-F. Zhang, C.-L. Ma, Q.-S. Gu, F.-L. Wang, Z.-L. Li, S.-P. Jiang, X.-Y. Liu, Nat. Chem. 2019, 11, 1158; b) X.-Y. Dong, J.-T. Cheng, Y.-F. Zhang, Z.-L. Li, T.-Y. Zhan, J.-J. Chen, F.-L. Wang, N.-Y. Yang, L. Ye, Q.-S. Gu, X.-Y. Liu, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9501; for an elegant work of ligand design for copper-catalyzed radical enantioconvergent reaction: c) H. Iwamoto, K. Endo, Y. Ozawa, Y. Watanabe, K. Kubota, T. Imamoto, H. Ito, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11112; Angew. Chem. 2019, 131, 11229. [6] For selected reviews on enantioselective Friedel-Crafts alkylation of heteroarenes, see: a) M. M. Heravi, V. Zadsirjan, B. Masoumi, M. Heydari, J. Organomet. Chem. 2019, 879, 78; b) Y. Zhang, X. Liu, L. Lin, X. Feng, Prog. Chem. 2018, 30, 491; c) V. Terrasson, R. Marcia de Figueiredo, J. M. Campagne, Eur. J. Org. Chem. 2010, 2010, 2635; for selected enantioselective alkylation of heteroarenes using other strategies: d) R. S. J. Proctor, H. J. Davis, R. J. Phipps, Science 2018, 360, 419; e) X. Liu, Y. Liu, G. Chai, B. Qiao, X. Zhao, Z. Jiang, Org. Lett. 2018, 20, 6298; f) X. Bao, Q. Wang, J. Zhu, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 9577; Angew. Chem. 2017, 129, 9705; g) J. Loup, D. Zell, J. C. A. Oliveira, H. Keil, D. Stalke, L. Ackermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14197; Angew. Chem. 2017, 129, 14385; h) M. Odachowski, A. Bonet, S. Essafi, P. Conti-Ramsden, J. N. Harvey, D. Leonori, V. K. Aggarwal, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9521; i) B. M. Trost, L. Debien, Chem. Sci. 2016, 7, 4985; j) H. Ohmiya, H. Zhang, S. Shibata, A. Harada, M. Sawamura, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4777; Angew. Chem. 2016, 128, 4855; k) C. M. Filloux, T. Rovis, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 508; l) P.-S. Lee, N. Yoshikai, Org. Lett. 2015, 17, 22; m) J. Llaveria, D. Leonori, V. K. Aggarwal, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10958; n) G. Song, W. W. N. O, Z. Hou, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 12209; o) C. S. Sevov, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2116. [7] For selected summaries: a) Q.-S. Gu, Z.-L. Li, X.-Y. Liu, Acc. Chem. Res. 2020, 53, 170; b) Z.-L. Li, G.-C. Fang, Q.-S. Gu, X.-Y. Liu, Chem. Soc. Rev. 2020, 49, 32; for selected examples: c) C.-J. Yang, C. Zhang, Q.-S. Gu, J.-H. Fang, X.-L. Su, L. Ye, Y. Sun, Y. Tian, Z.-L. Li, X.-Y. Liu, Nat. Catal. 2020, 3, 539; d) X.-T. Li, L. Lv, T. Wang, Q.-S. Gu, G.-X. Xu, Z.-L. Li, L. Ye, X. Zhang, G.-J. Cheng, X.-Y. Liu, Chem 2020, 6, 1692; e) Y.-F. Cheng, J.-R. Liu, Q.-S. Gu, Z.-L. Yu, J. Wang, Z.-L. Li, J.-Q. Bian, H.-T. Wen, X.-J. Wang, X. Hong, X.-Y. Liu, Nat. Catal. 2020, 3, 401; f) L. Ye, Y. Tian, X. Meng, Q.-S. Gu, X.-Y. Liu, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1129; Angew. Chem. 2020, 132, 1145; g) J.-S. Lin, X.-Y. Dong, T.-T. Li, N.-C. Jiang, B. Tan, X.-Y. Liu, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9357. [8] a) X.-Y. Dong, Y.-F. Zhang, C.-L. Ma, Q.-S. Gu, F.-L. Wang, Z.-L. Li, S.-P. Jiang, X.-Y. Liu, Nat. Chem. 2019, 11, 1158; b) X.-Y. Dong, J.-T. Cheng, Y.-F. Zhang, Z.-L. Li, T.-Y. Zhan, J.-J. Chen, F.-L. Wang, N.-Y. Yang, L. Ye, Q.-S. Gu, X.-Y. Liu, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9501.
Lithium tert-Butoxide (ca. 10% in Tetrahydrofuran, ca. 1mol/L) 产品编码L0253 CAS RN1907-33-1 版权专属欢迎分享，未经许可谢绝转载返回搜狐，查看更多 |
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