（文/ Helen Pilcher）都说没妈的孩子像根草。因为常常被人忽视和歧视，孤儿不得不努力求一个容身之地，为展现自己的实力而奋力抗争。那些获得成功的孤儿有时能够改变世界，比如亚里士多德，比如史蒂夫·乔布斯。

谁又能够料到，我们的DNA就容纳了这样一群“孤儿”？生物学家在给基因组测序时发现，每个物种中都有多达1/3的基因似乎没有任何“父母”，也不属于任何“家族”。不过，这些“孤儿基因”中有一部分可谓功成名就，甚至有一小部分似乎在人类大脑的演化过程中起过重要作用。

但是，它们是从哪里来的呢？这些基因没有显而易见的祖先，就像是凭空产生的，但这显然不可能。所有人都以为，随着我们知道的越来越多，这些基因的“家人”就会被我们发现。可惜，事实恰恰相反。

自从我们发现了基因，生物学家就在探索它们的起源。生命刚刚兴起时，最初的基因想必是偶尔产生的。不过，几乎可以肯定，生命起源于RNA世界。因此在那个时候，基因不可能只是作为蓝图，用来制造引导化学反应的酶——基因本身当时就是酶。如果有随机过程产生了一小段RNA，能够帮助它自己更好地自我复制，那么自然选择就会立即起效。

然而，随着活细胞的演化，事情变得好复杂。基因变成了编码蛋白的一段DNA。要产生一种蛋白，就要先转录出相应DNA的RNA拷贝。没有“DNA开关”的参与，这个过程不可能发生。所谓“DNA开关”，就是DNA在编码蛋白的片段之外额外多出的一小截，表达“把这段DNA转录成RNA”之意。接着，RNA必须进入蛋白质生产车间。在复杂的细胞内，这个过程要求RNA上带有更多额外的序列，用作标签来表示“把我翻译出来”和“从这里开始制造蛋白”等等。

如此复杂带来的一个结果就是，通过随机突变把一段垃圾DNA变成一个新基因的几率，似乎会非常非常之小。就像35年前法国生物学家弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）的著名论断所言：“靠氨基酸随意组合从头形成一个有功能的蛋白，这种可能性实际上是零。”

不过，早在上世纪70年代，有人就提出，基因复制出错时可能产生一个单一的基因，并由此产生整个基因家族。这个过程就好像动物界中，经过一段漫长的时间，一个物种分化出一大“家族”具有较近亲缘关系的不同物种。在整个基因中，复制出错是常有的事。多余的拷贝通常会丢失，但有时也会有复制品与原始基因拥有同样的功能，或者分化出一个新功能。

就拿感光色素视蛋白来说，我们眼睛里有多种视蛋白，它们不仅彼此相关，还与其他动物（从水母到昆虫）的视蛋白有亲缘关系。在动物界已经发现了数千种不同的视蛋白基因，它们全都来自于同一个基因的复制，这个祖先基因可以追溯到大约7亿年前。

所有动物的眼睛和眼点（比如图中南极磷虾的复眼）中都包含视蛋白，编码所有视蛋白的基因都属于同一个家族。图片来源：scientificamerican.com

大多数基因都隶属于某个基因家族，家族中相似的基因拥有共同的祖先，可以追溯到成百上千万年前。可是，就在大约15年前，当酵母基因组测序完成时，人们发现有大约1/3的酵母基因好像找不到同家族的基因。人们用“孤儿”一词来描述那些独有的基因，或者一小组非常类似、却又没有已知同源基因的基因。

美国宾夕法尼亚州立大学研究复杂性状演化的肯·魏斯（Ken Weiss）说：“如果看到一个基因，又找不到它的‘亲戚’，你就会觉得有点疑神疑鬼。”有人提出，孤儿基因就相当于遗传学中的活化石，就像腔棘鱼一样是一个古老家族中最后的幸存者。其他人则认为，孤儿基因也没什么特别，就是普通的基因，只不过它们家族的其他成员还没有被发现。毕竟，全基因组测序当时也才刚刚起步。

然而，随着越来越多的生物接受基因组测序，孤儿基因找到所属家族的“大团圆”结局却很少出现。到目前为止，在完成测序的每一个物种中，不论是蚊子还是人，是蛔虫还是大鼠，人们都发现了孤儿基因，并且数量还在增长。

现在，孤儿基因的研究尚在襁褓，我们对其中绝大多数基因的了解都少之又少。我们有所了解的那一部分则涉及各种功能。有些与DNA的修复和组织有关，有些则控制着其他基因的活性。昆虫中有一种被称为flightin的孤儿基因，编码着一种肌肉翅膀蛋白，有利于昆虫的飞行。2012年，美国芝加哥大学的龙漫远团队公布了一项研究，发现近期演化产生的两个昆虫孤儿基因，有助于果蝇形成觅食行为。

珊瑚、水母和水螅等动物长有蛰刺细胞，这种复杂精巧的结构一旦受到刺激，就会放出有毒的刺丝麻痹猎物，而这种细胞的发育就是由孤儿基因操纵的。淡水水螅的口周围有摄食用的触手，触手的发育也是由孤儿基因操纵的。北极鳕的抗冻基因也是一个孤儿基因，使这种鱼能在冰冷的北冰洋中生存。

有趣的是，孤儿基因往往表达在睾丸和大脑中（所谓“表达”，是指基因中编码的蛋白被制造出来）。最近，有人大胆提出猜想，人类大脑的演化或许有孤儿基因的功劳。2011年，龙漫远及其同事鉴定出198种孤儿基因，它们表达在人类、黑猩猩和红毛猩猩的前额叶中，这是一个与高级认知功能相关的脑区。在这些基因中，有54个是人类独有的。从演化的角度来说，这些都是年轻的基因，还不到2500万年，它们的出现似乎与灵长类动物前额叶扩大的时间一致。龙漫远说：“这一点暗示，这些新基因与大脑的演化相关。”

也有批评认为，大部分基因，无论新老，在某种程度上都与大脑的运作方式有关，况且相关并不能证明存在因果关联。不过，龙漫远引用了最近的一项动物研究来佐证他的理论。让发育期小鼠的神经元表达人类的孤儿基因SRGAP2C，结果并不能让小鼠的大脑变大，但确实可以让神经细胞中与相邻细胞联系的结构──树突棘（dendritic spine）长得更密。龙漫远主张，神经细胞间有更多的连接，或许可以增强大脑的计算能力。所以说，这些新近演化产生的人类基因，或许已经起到过塑造人类大脑的作用。德国马普学会演化生物学研究所的遗传学家迪特哈德·陶茨（Diethard Tautz）说：“我认为我们低估了孤儿基因的作用。”

淡水水螅的口周围有摄食用的触手，触手的发育就是由孤儿基因操纵的。图片来源：33rdsquare.com

但是，这些基因到底从何而来？2003年，陶茨和一名同事提出，孤儿基因也是复制产生的，只是接下来它的演化速度很快，以至于变得面目全非，跟原来的基因已经毫无相似之处了。而且他们确实找到了证据，似乎支持这一观点。他们证明，果蝇中孤儿基因的演化速度比非孤儿基因快了3倍。

这样一来，孤儿基因就被塞进了“基因源于复制产生”的旧模型。然而，后来的研究指出，只有一小部分孤儿基因的起源可以用这种理论来解释。因此，尽管这个过程显然很重要，但它并不是孤儿基因故事的全部。“当时我们的想法看上去是有道理的，”陶茨说，“因为另一种情况似乎太不可能发生了。”

还有另一个选择吗？唯一的其他可能就是，基因的确能够从零开始，从非编码DNA的随机拼接组合中产生。这是一个长久以来一直被认为根本不现实的想法，因为从非编码DNA到一个能产生有用蛋白的基因，跨度实在太大，可能性微乎其微。但是，大自然偏偏就不按常理出牌。几年前，人们逐渐找到了证据，酵母、稻米、小鼠和果蝇中都有“从头”产生的基因。到了2009年，爱尔兰都伯林大学的戴维·诺尔斯（David Knowles）和奥菲·麦克莱萨特（Aoife McLysaght）证明，人类中有3个孤儿基因还真是从零开始产生出来的。

他们发现，这3个孤儿基因的DNA序列与其他几种灵长目动物中已有的序列几乎一模一样，只不过后者是非编码DNA。这意味着，这些基因必定形成于人类与黑猩猩在演化道路上分道扬镳之后。他们的研究还表明，这几个孤儿基因在多个人体组织中被转录成RNA，进而被翻译成蛋白，不过这些基因的功能目前还不清楚。

2011年，另一个团队报告说，又发现了60个从头形成的人类孤儿基因。麦克莱萨特觉得这个数字可能有点儿太高了——她相信，从零开始合成基因是一种罕见现象。

然而，另一些研究人员开始认为，这个现象或许普遍得令人吃惊。西班牙巴塞罗那市政基金医学研究所的M·玛尔·阿尔巴（M. Mar Albà）和玛卡雷娜·托尔－里埃拉（Macarena Toll-Riera）主持的一项研究，对270个灵长目孤儿基因进行了分析，发现仅有1/4能够用复制后快速演化的理论来解释（参见《分子生物学及演化》，第26卷，603页）。相反，大约60%的基因似乎是全新的。“从头演化显然是一种强大的力量，随着时间不断产生出新的基因，”陶茨说，“看来大多数孤儿基因都有可能是从头演化而来的。”

可是，这怎么可能？诺尔斯和麦克莱萨特发现，他们找到的那些孤儿基因，与已有的旧基因在位置上紧挨在一起，而且还略有重合，因此这些孤儿基因或许能够“借用”旧基因的开关。类似的，阿尔巴和托尔－里埃拉也发现，270个灵长目孤儿基因中有半数从“转座子”基因中获得了部分序列，那些转座子就像寄生物一样能够在基因组中跳来跳去。与此同时，人类基因组研究ENCODE项目在2013年初发表论文称，我们的DNA中散落着成百上千万可能有用的短开关片断，而且一个开关能够搭配多个基因。

所有这些发现都暗示，非编码DNA要获得转录成RNA所必需的开关，其实没那么难。事实上，ENCODE项目发现，至少80%的DNA会在偶然的情况下复制出RNA。一些人主张，这样产生的RNA全都是有功能的。但也有另一种解释认为，大多数此类活动只是噪音，而且垃圾DNA也经常会被转录成RNA。

“从头演化显然是一种强大的力量，随着时间不断产生出新的基因，”遗传学家迪特哈德·陶茨说，“看来大多数孤儿基因都有可能是从头演化而来的。”图片来源：irb.hr

果真如此的话，我们就相当于一直在不断尝试成千上万个潜在的新基因——美国加利福尼亚大学圣迭戈分校的安妮－鲁克桑德拉·卡尔武尼斯（Anne-Ruxandra Carvunis）已经证明，至少在酵母中，事实就是如此。2012年，她的团队分析了酵母基因组中的108000段有可能编码蛋白的未知短片段（参见《自然》第487卷，370页）。其中有1000多段会与细胞内的蛋白制造工厂发生互动，暗示它们被转换成了蛋白。卡尔武尼斯说：“这些或许只是冰山一角。”

她的发现表明，酵母中的蛋白制造工厂正在不断地炮制新蛋白，让它们能够接受“检测”。她推测，在所有复杂的有机体中，都会发生同样的过程。卡尔武尼斯认为，在非编码DNA和功能完善的基因之间，应该有某种东西将两者衔接起来，她称之为“原基因”（proto-genes）。大多数原基因会编码产生中性或有害的蛋白，因而不会被演化过程选中，于是绝大多数原基因早晚还是会变回成非编码DNA。可是，也有少量不好不坏甚至能够起点帮助作用的原基因有时会保留下来，开始累积有益的突变。经过成百上千万年的自然选择，它们能够变成一个正常的基因——于是，一个孤儿基因就诞生了。

所有这些都有助于解释为什么孤儿基因往往在睾丸中表达。在大多数细胞内，DNA被紧紧“包裹”，减少了RNA拷贝被转录出来的机会。然而，在某种未成熟的精细胞内，DNA的结构要松散得多，这就让原基因产生RNA拷贝变得容易了。假以时日，这些基因或许会在其他组织内也有表达，并演变出新的功能。

蛋白性质方面的新发现，也让“基因从头产生”这个观点看起来可信多了。科学家一度认为，蛋白必须精确折叠成某种精巧的3D结构才能正常发挥作用，但是现在看来，有很多蛋白处于某种天生的杂乱状态，在成千上万种不同的可能形态之间快速变换，同时还能完美地发挥作用。人类的蛋白中，大约半数至少包含一段天生杂乱的长片段，还有10%从头到尾都是杂乱的。

比利时布鲁塞尔佛兰德斯生物技术研究所的彼得·通帕（Peter Tompa）就在研究这些天生杂乱的蛋白，他怀疑新的孤儿基因有可能就是编码这些杂乱蛋白的，因为这比制造折叠蛋白要容易。杂乱蛋白往往在细胞信号通路和细胞调节中发挥作用。通帕说：“如果有人证明孤儿基因起到的是调节作用，我一点儿也不会觉得奇怪。”

或许这有助于解释孤儿基因为何如此迅速就能担当重任。2010年，龙漫远的团队用RNA干扰关闭了果蝇的一些基因，有在演化历史上相当古老的，也有新近才形成的。他们发现，包括孤儿基因在内的新基因，对于生命的重要性，与古老的基因是一样的（参见《自然》第330卷1682页）。“这跟教科书上写的可不一样，”龙漫远说，“教科书上说，编码关键功能的基因在很久以前就产生了。”

孤儿基因有待了解的方面还有很多，但我们已经开始追寻它们的祖先。看起来，我们找不到大多数孤儿基因的家人，是因为它们本来就没有家人。我们能够追溯到孤儿基因从中诞生的DNA原料，但就基因而言，孤儿基因就是它们所在家族的开山鼻祖。照此说来，“孤儿”这个术语也许不太准确。或许，它们应该改名叫匹诺曹基因才对——是随机变化和自然选择把原本不是基因的DNA片段雕琢成了真正的基因，让它们“活”了过来。

编译自：《新科学家》，Genes from nowhere: Orphans with a surprising story

题图供图：shutterstock

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