01   研究背景

轮状病毒（rotavirus，RV）是引起婴幼儿腹泻的主要病原体之一，，也是全球 < 5岁儿童急性胃肠炎（acute gastroenteritis，AGE）和死亡的主要病原，几乎每名儿童在5岁之前均感染过≥1次RV。轮状病毒每年在夏秋冬季流行，感染途径为粪－口途径，临床表现为急性胃肠炎，呈渗透性腹泻病，病程一般为7天，发热持续3天，呕吐2～3天，腹泻5天，严重出现脱水症状。

2016年全球超过2.58亿 < 5岁儿童感染RV，发病率为0.42例/人年，重度RVGE发病率为29.4/1 000人年，约189万例。亚洲地区2000-2011年荟萃分析发现，每年 < 5岁儿童AGE住院率为2.1‰~20.0‰，每年导致约14.5万人死亡。中国农村2011-2013年以人群为基础的研究显示，北方和南方 < 5岁儿童AGE年发病率分别为54.7‰和45.6‰；基于中国儿童死亡监测网、全国RV监测网数据，采用WHO推荐的死亡估计方法进行估计，2003-2012年中国 < 5岁儿童因AGE死亡总计约为53 559例；估算中国AGE年就诊300万人，经济负担直接成本约20亿元，总成本约27亿元。

2013年1月，WHO在其发布的轮状病毒疫苗立场文件中明确建议，所有国家应尽早将口服轮状病毒疫苗纳入国家免疫规划，特别是轮状病毒肠炎相关死亡率较高的国家更应优先纳入，轮状病毒疫苗是主要预防轮状病毒感染的措施。

目前RV疫苗在中国为非免疫规划疫苗，批准上市使用的RV疫苗包括2018年上市的口服五价重配RV减毒活疫苗（RV5）和2001年兰州生物制品研究所研发的口服RV减毒活疫苗（LLR）。RV5适用于6 ~32 周龄婴儿接种，可预防血清型G1、G2、G3、G4、G9 导致的婴幼儿轮状病毒肠胃炎，采用三剂口服免疫程序——6 至12 周龄口服第一剂，其后剂次各间隔4 ~10 周，并在32 周龄内完成全部三剂次口服接种，而LLR为单价疫苗，接种年龄为2月龄~3岁，每年接种1剂。

2019年3月武汉生物制品研究所的口服六价重配RV减毒活疫苗（HRV6）开展了Ⅲ期临床研究。“HRV6”相较于现临床使用的RV5增加了G8血清型，在免疫程序上进一步优化，间隔4周口服3剂次即可完成全程免疫。

2022年8月1日，武汉生物制品研究所的HRV6 随机-双盲-安慰剂对照-Ⅲ期临床研究成果在线发表在Virol Sin期刊——Efficacy, safety and immunogenicity of hexavalent rotavirus vaccine in Chinese infants，首次论证了6周~12周幼儿首次全程接种HRV6的效力、安全性和免疫原性。

02   研究设计

研究人群：2019-2021年间共招募6400名6-12周幼儿参与此项研究，其中河北2300人、湖南1800人、广西1300人、浙江1000人。研究人群按照1：1比例随机分配接种HRV6（接种组）和安慰剂（对照组）。

安全性评估：每次疫苗接种后的14天内收集征集的不良事件（adverse events，AEs），包括发热、刺激、嗜睡、夹心、呕吐、腹泻和过敏等，并收集从第一剂接种到研究结束期间发生的严重不良事件（Serious adverse events，SAEs），评估疫苗的安全性。

免疫原性评估：6400名幼儿中，600名幼儿1：1参与疫苗免疫原性评价。在口服第一剂疫苗免疫前以及第三剂疫苗免疫后的一个月采集血样，用ELISA法检测抗轮状病毒IgA，计算血清抗体阳性率，血清转化的定义为:如果第一次免疫前抗轮状病毒IgA抗体浓度＜20U/mL，则在第三次注射后一个月内IgA浓度为≥20U/mL或如果第一次注射前抗轮状病毒IgA抗体浓度为≥20U/mL，则在第三次免疫后一个月内IgA浓度升高4倍。

疫苗效力评估：所有免疫至少一剂次疫苗的幼儿参与疫苗效力评价，从免疫14天后至研究结束期间记录AGE个案，主要评价HRV6对轮状病毒G1、G2、G3、G4、G8、G9血清型引起的AGE的效力，并进一步评估HRV6对预防重症以及住院的功效。

03 研究结果   

（一）安全性评价

如表1和表2所示，在研究期间，3198名接种组研究对象每次接种疫苗14天内发生2484起AEs（常见的预期不良事件2134起，66.73%），与疫苗相关的有2147起；3193名安慰剂组研究对象每次接种疫苗14天内发生2418起AEs（常见的预期不良事件2056起，64.39%），与疫苗相关的有2062起，两组差异无统计学意义。表明口服HRV6未引起AEs风险升高，疫苗安全性较好。同样，接种组和安慰剂组SAEs占比也无统计学差异，口服HRV6未引起SAEs风险升高。

表1 口服HRV组和安慰剂组AEs和SAEs发生情况

表2 口服HRV组和安慰剂组28天内AEs发生率

Solicited AE：主动监测不良事件，是指发生在接种后的一定时间段内（征集期），在方案、病例报告表和日记卡中预先列出的事件，通常是试验疫苗接种后常见的预期不良事件。

Unsolicited AE：非主动监测不良事件，是指除指定的征集AEs以外的其它AEs。

在监测不良事件中，口服HRV组和安慰剂组发生的与疫苗相关的不良事件主要是发热、腹泻、易怒、呕吐、睡意、食欲下降、过敏等，两组差异无统计学意义（表3）。

表3 口服HRV组和安慰剂组与疫苗相关的AEs汇总

（二）免疫原性评价

由表4可以看出，当免疫前幼儿针对G1/2/3/4/8/9血清型抗体为阴性时，全程口服HRV6免疫1个月后针对G1/2/3/4/8/9血清型IgA抗体浓度均在100U/ml以上，而接种安慰剂组对G1/2/3/4/8/9血清型IgA抗体浓度均在15U/ml以上，未见血清转化；当免疫前幼儿针对G1/2/3/4/8/9血清型抗体为阳性时，全程口服HRV6免疫1个月后针对G1/2/3/4/8/9血清型IgA抗体浓度均在200U/ml以上，针对G8血清型抗体浓度达到530U/ml，而接种安慰剂组对G1/2/3/4/8/9血清型IgA抗体浓度在30U/ml左右。

全程口服HRV6组对G1/2/3/4/8/9血清型IgA阳转率分别为77.10%、80.92%、83.21%、82.82%、83.97%、83.59%，而安慰剂组血清IgA转换率分别为11.83%、13.74%、14.50%、12.60%、15.65%、14.12%（图1）。

全程口服HRV6组对G1/2/3/4/8/9血清型IgA抗体浓度变化以及IgA阳转率均显著高于安慰剂组。

表4  完成3剂次免疫1个月后受试者HPRV6血清型IgA抗体GMC

图1  口服HRV组和安慰剂组G1/2/3/4/8/9血清型IgA阳转率

（三）疫苗效力评价

2020和2021年连续两个RV季节后，共报告2078例AGEs （HRV6组1020例，安慰剂组1058例）。收集这些病例的粪便样本并采用ELISA检测轮状病毒抗原，共有200例RV检测呈阳性。对所有阳性标本进行测序分析。用Vesikari评分系统对轮状病毒感染引起的AGE病例的严重程度进行记录和分类。

在200例病例中，88例为重度，69例为中度和43例为轻度。HRV6所含G1/2/3/4/8/9血清型对RVGE感染、RVGE重症和RVGE住院分别效力分别为69.21%（95%CI: 53.31% ~ 79.69%）、91.36%（95%CI: 78.45% ~ 96.53%）和89.21%（95%CI: 64.51% ~ 96.72%）。口服HRV6对任何RV血清型引起的RVGE感染、RVGE重症和住院的效力为62.88%% (95%CI: 49.11% ~ 72.92%)， 85.51% (95%CI: 72.74% ~ 92.30%)， 83.68 (95%CI: 61.34% ~ 93.11%)。口服HRV6对由RV特异性G1/2/3/4/8/9血清型引起的感染、重症和住院效力高于RV非特意性血清型的效力。

表5 口服HRV6对RV引起的感染、重症和住院的效力

04 研究结论   

综上，本次评价HRV6的安全性、免疫原性、有效性的多中心、双盲、III期临床试验证实口服3剂次（间隔4周）预防HRV6所含6种血清型感染的感染、重症和住院的效力分别为69.21%、91.36%和89.21%。HRV6组与安慰剂组的不良事件和严重不良事件发生率无显著性差异。HRV6是一款对中国婴儿安全、有效的疫苗。